阿莫西林克拉維酸鉀聯合水楊酸乙醇耳浴對化膿性中耳炎的療效及免疫功能的影響*

聶敏，劉燁，蘇朝敏

（貴州省人民醫院 耳鼻咽喉頭頸外科，貴州 貴陽 550001）

化膿性中耳炎為中耳及乳突腔微生物感染所致，主要癥狀為通過鼓膜穿孔的耳分泌物（耳漏）及聽力損失，發病率在7.04%～12.54%，是高危致殘疾病之一[1-2]。目前抗生素是治療化膿性中耳炎最常用的方法，其通過殺死或抑制微生物生長發揮作用[3]。化膿性中耳炎多由細菌感染引發，分泌物導致患耳耳道潮濕，為致病菌滋生提供環境基礎，可反復感染，臨床治療難度相對較大。此外，因抗生素使用不合理等原因造成致病菌耐藥性升高，可進一步增加治療難度[4]。如何制訂化膿性中耳炎治療方案，以便獲得令人滿意的效果成為臨床關注的焦點。

目前國內外研究指出，水楊酸乙醇可殺死多種細菌、真菌，在化膿性中耳炎的治療中取得一定效果[5-6]。水楊酸乙醇雖可通過抑制緩激肽、組胺形成及釋放等途徑調控局部免疫炎癥反應，但單一用藥效果有限，仍有部分患者療效不甚理想，需聯合其他藥物治療。阿莫西林克拉維酸鉀中阿莫西林為廣譜殺菌，克拉維酸鉀為有效的β-內酰胺酶抑制劑，是治療中耳炎的首選藥物[7]。有研究指出，中耳炎患者存在免疫應答功能失調，更易被致病菌感染[8]。上述兩藥聯合應用是否能夠顯著增強化膿性中耳炎療效、改善免疫功能，目前尚鮮有報道。筆者采用臨床對照研究，分析水楊酸乙醇耳浴及其聯合阿莫西林克拉維酸鉀治療化膿性中耳炎的臨床效果，以便分析聯合治療的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月—2022年6月貴州省人民醫院收治的86例化膿性中耳炎患者。隨機數表法分為對照組和研究組，每組43例。納入標準：①符合《中耳炎臨床分類和手術分型指南（2012）》[9]化膿性中耳炎診斷標準；②無免疫性疾病；③首次診療；④年齡16～60歲；⑤患者對本研究知情同意。排除標準：①分泌性中耳炎、中耳膽脂瘤、鼻咽部腫瘤；②伴血液系統疾病、重要臟器功能障礙；③伴感音神經性耳聾、先天性耳聾；④伴耳占位性病變；⑤耳道解剖結構異常；⑥伴耳周手術史、耳部外傷史；⑦過度使用抗菌藥物；⑧醫患溝通障礙、對治療藥物過敏；⑨妊娠或哺乳。兩組基本資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較 （n =43）

1.2 方法

兩組患者局部清理耳道分泌物，在耳內鏡輔助下使用3%過氧化氫溶液沖洗耳道，清除干凈膿液、痂皮，最后用無菌棉簽拭干。對照組另給予水楊酸乙醇耳浴：3%水楊酸乙醇耳浴，20 min/次，2次/d。研究組在對照組基礎上另給予阿莫西林克拉維酸鉀（國藥準字H43022046，湘北威爾曼制藥股份有限公司，0.375 g/片），1片/次，3次/d。兩組治療2周后評價療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 聽力功能 兩組患者治療前后利用診斷聽力儀（美國GSI公司）測定患者氣導、骨導閾值。

1.3.2 致病菌清除情況 兩組患者治療前后采集鼓膜周圍標本，于試管內進行致病菌培養與藥敏性實驗，計算致病菌清除情況，致病菌清除率=每組治療后致病菌清除耳數/每組致病菌感染總耳數×100%。

1.3.3 臨床療效 顯效：治療后患者耳內流膿、耳痛等癥狀完全消失，鼓室及外耳道干燥、清潔，耳膜外形、顏色均恢復正常，3次涂片檢查均為陰性，氣導、骨導閾值較治療前提高> 75%；有效：治療后患者耳內流膿、耳痛等癥狀減輕，鼓室及外耳道干燥、清潔，耳膜外形、顏色基本恢復正常，3次涂片檢查中1或2次為陰性，氣導、骨導閾值較治療前提高50%～75%；無效：上述癥狀無明顯改善，3次涂片檢查均為陽性，聽力功能未見明顯改善[10]。總有效率=（顯效+有效）耳數/總患耳數×100%。

1.3.4 外周血炎癥因子 兩組治療前后采集空腹靜脈血液，離心分離收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清白細胞介素-4（Interleukin-4,IL-4）、轉化生長因子-β（transforming growth factor β,TGFβ）、IL-17水平，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.3.5 免疫功能 患者治療前后空腹抽取靜脈血液5 mL，用流式細胞分析儀（美國貝克曼庫爾特公司，FACSCalibur型）檢測輔助性T細胞1（T-helper 1 cells,Th1）（CD3、CD8、干擾素γ陽性）、Th2（CD3、CD8、IL-4陽性）、調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）（CD3、CD4、TGF-β陽性）、Th17細胞（CD3、CD8、IL-17陽性）及CD3+、CD4+、CD8+占比，計算Th1/Th2、Th17/Treg、CD4+/CD8+，試劑盒、抗體購自上海康朗生物科技有限公司。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后聽力功能的變化

兩組治療前后的氣導閾值、骨導閾值的差值比較，差異均有統計學意義（P<0.05），研究組高于對照組。見表2。

表2 兩組患者治療前后聽力功能的差值比較（n =43，mmol/L，±s）

表2 兩組患者治療前后聽力功能的差值比較（n =43，mmol/L，±s）

組別對照組研究組t 值P 值氣導閾值的差值19.83±2.54 22.76±3.01 4.878 0.000骨導閾值的差值3.49±0.67 5.12±0.98 9.004 0.000

2.2 兩組患者致病菌率清除率比較

研究組致病菌率清除率為83.05%（49耳/59耳），對照組致病菌清除率為66.47%（38耳/57耳），經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.151，P=0.042），研究組高于對照組。

2.3 兩組患者療效比較

兩組患者總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=4.523，P=0.033），研究組高于對照組。見表4。

表4 兩組患者療效比較 例（%）

2.4 兩組患者治療前后外周血炎癥因子的變化

兩組患者治療前后IL-4、TGF-β、IL-17的差值比較，差異均有統計學意義（P<0.05），研究組高于對照組。見表5。

表5 兩組患者治療前后外周血炎癥因子的差值比較（n =43，ng/L，±s）

表5 兩組患者治療前后外周血炎癥因子的差值比較（n =43，ng/L，±s）

組別對照組研究組t 值P 值IL-4的差值20.98±2.83 23.12±3.15 3.314 0.001 TGF-β的差值147.24±16.95 171.53±18.26 6.393 0.000 IL-17的差值19.67±2.45 22.39±2.87 4.727 0.000

2.5 兩組治療前后細胞免疫因子的變化

兩組治療前后Th1/Th2、Th17/Treg、CD4+/CD8+的差值比較，差異均有統計學意義（P<0.05），研究組高于對照組。見表6。

表6 兩組治療前后細胞免疫因子的差值比較（n =43，±s）

表6 兩組治療前后細胞免疫因子的差值比較（n =43，±s）

組別對照組研究組t 值P 值Th1/Th2差值1.16±0.15 1.39±0.18 6.437 0.000 Th17/Treg差值0.24±0.04 0.31±0.06 6.365 0.000 CD4+/CD8+差值0.26±0.05 0.34±0.06 6.717 0.000

2.6 安全性

兩組患者治療期間未出現不良反應，心電圖及肝腎功能亦無異常。

3 討論

化膿性中耳炎可損害傳導性聽力，嚴重者可出現耳膜穿孔，誘導全身慢性炎癥反應，抑制免疫功能，甚至導致顱內并發癥[11-12]。致病菌感染在化膿性中耳炎的發生、發展中具有重要作用[13]。中耳炎患者由于致病菌感染可誘發一系列炎癥反應，導致免疫應答功能失調[8]。阿莫西林克拉維酸鉀、水楊酸乙醇作為臨床治療中耳炎的常用藥物，聯合應用是否可改善化膿性中耳炎患者的免疫功能值得探討。

本研究結果顯示，研究組治療前后的氣導閾值、骨導閾值的差值均高于對照組，研究組致病菌清除率高于對照組，研究組總有效率高于對照組，提示阿莫西林克拉維酸鉀聯合水楊酸乙醇耳浴治療化膿性中耳炎可提高患者聽力功能，清除致病菌，從而增強療效。筆者推測與以下原因有關：水楊酸乙醇耳浴不僅可殺死多種細菌、真菌，且可有效抑制成纖維細胞增殖，提升成纖維血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子1，有利于耳道內創面修復；阿莫西林可廣譜殺菌，克拉維酸鉀雖抗菌活性弱，但其可與β-內酰胺酶特異性結合，生成不可逆結合物，該結合物抑制β-內酰胺酶的作用強大，對葡萄球菌及對多種革蘭陰性菌產生的酶均有作用；阿莫西林克拉維酸鉀聯合水楊酸乙醇耳浴可發揮協同抗菌作用，進而強化殺菌效果，提高致病菌清除率，并調節耳道內環境，促進聽力功能恢復，增強療效。

中耳局部因致病菌感染可進一步激活免疫系統，造成淋巴組織增生，抗原遞呈細胞活化，致使有關免疫指標變化[14-15]。IL-4可促進T及B細胞增殖，在適應性免疫調節中具有重要作用；IL-17是人體促炎因子家族成員之一，可誘導趨化單核與中性粒細胞募集至炎癥部位；TGF-β是一種多效性細胞因子，是誘導Th17細胞分化的重要因子。化膿性中耳炎患者因致病菌感染，可誘導Th2細胞介導的保護性應答向Th1調控的破壞性應答轉變，大量合成TGF-β等炎癥因子，并誘發一系列炎癥反應，Th1/Th2失衡；此外，破壞性炎癥浸潤可進一步激活免疫系統和IL-17等炎癥因子合成，Treg/Th17動態平衡向Th17移動而導致失衡，抑制宿主抗炎免疫反應。CD4+、CD8+細胞在T淋巴細胞介導的免疫調控中具有重要作用，CD4+細胞可誘導T淋巴細胞產生抗體，CD8+細胞可抑制T淋巴細胞增殖與抗體合成[16]。本研究結果顯示，研究組治療前后的血清IL-4、TGF-β、IL-17的差值均高于對照組，研究組治療前后的Th1/Th2、Th17/Treg、CD4+/CD8+的差值均高于對照組，提示阿莫西林克拉維酸鉀聯合水楊酸乙醇耳浴治療化膿性中耳炎可抑制炎癥因子合成、改善患者免疫功能。筆者推測可能是因為2種藥物聯合治療化膿性中耳炎抗菌效果更明顯，可有效抑制炎癥反應，減小炎癥反應對宿主的免疫應答刺激，從而調控T淋巴細胞增殖、分化，進而改善免疫功能。LIN等[17]研究指出，改善個體免疫功能失衡有助于預防中耳炎發生。兩組患者治療期間未出現不良反應，心電圖及肝腎功能亦無異常，安全性良好。

綜上所述，阿莫西林克拉維酸鉀聯合水楊酸乙醇耳浴治療化膿性中耳炎可提高患者聽力功能，清除致病菌，從而增強治療療效，且可抑制炎癥因子合成、改善患者免疫功能，安全可靠。本研究仍存在一定局限性，樣本量有限，未長期隨訪復發情況。