雷替曲塞聯合奧沙利鉑及經導管動脈化療栓塞術TACE治療不可切除肝癌的療效

劉東輝 于士龍 張北光 劉穎 王儲 金剛

(吉林省腫瘤醫院,吉林 長春 130000)

原發性肝癌是世界上發病率和死亡率都很高的惡性腫瘤之一,具有侵襲性強、病情進展快、預后差等特點,手術切除腫瘤病灶是本病的最佳治療方法,但由于本病早期的臨床癥狀并不明顯,確診時疾病一般都已經到中晚期,臨床認為原發性肝癌是多種病因引起的肝臟原發性惡性腫瘤,每年新增病例84.1萬例,死亡78.2萬例,男性的發病率和死亡率高于女性,為2～3倍〔1〕。肝癌分為三種不同的病理類型,包括肝內膽管癌(ICC)、肝細胞癌(HCC)和HCC-ICC混合型,其中HCC占75%～85%,由于中國公民具有乙肝病毒易感基因,乙型肝炎病毒攜帶者約占我國人口的10%,他們是肝細胞癌的高危人群〔2,3〕。我國肝癌總死亡率在所有惡性腫瘤中排第四位,惡性腫瘤的總死亡率比例位居全國第二位,這凸顯了這種侵襲性疾病的高病死率,因為肝癌早期癥狀并不典型,惡性程度高,只有不到20%的患者可以治愈性切除。經導管動脈化療栓塞術(TACE)具有療效確切、創傷小、適應證廣等優點,是不可切除的晚期肝癌患者的首選,患者治療后也需要進行化療干預,常用藥物有鉑類、雷替曲塞,其中雷替曲塞是一種葉酸類似物抗代謝物,可以在肝癌TACE化療方案中應用〔4～7〕。本文探討雷替曲塞聯合奧沙利鉑經TACE治療不可切除肝癌的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2019年3月至2022年8月吉林省腫瘤醫院接受治療的142例不可切除肝癌患者以用藥方案不同分為兩組。符合原發性肝癌診斷標準,簽署治療同意書,排除心肺功能不全、嚴重感染者,患者意識清楚可以配合研究。其中觀察組男50例,女21例;年齡60～78歲,平均年齡(73.29±2.12)歲。對照組男52例,女19例;年齡61～78歲,平均年齡(73.83±2.27)歲。兩組一般資料比較無顯著差異(P>0.05),可比。

1.2方法 對照組實施雷替曲塞治療,患者化療第1天靜脈滴注雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司;國藥準字：H20090325;2 mg)2.5 mg/m2,滴注時間控制在15 min左右。觀察組患者化療第1天在對照組基礎上合并奧沙利鉑(成都長青制藥有限公司;國藥準字：H20020648,50 mg/支)130 mg/m2靜脈滴注。患者均需要在放療第1周與第4周各進行1次藥物治療。

1.3觀察指標 ①臨床療效：顯效為所有臨床癥狀基本消失或功能活性檢測基本正常;有效為病灶直徑有所縮小,但是未達到消失水平;無效為癥狀無改善或加重。顯效+有效=治療有效率;②采用癌癥患者生命質量測定量表(EORTc-QLQ-c30)評估,包括疼痛、疲乏、惡心嘔吐、睡眠障礙等,評分越高病情越嚴重;③不良反應包括發熱、惡心嘔吐、疼痛、白細胞減少與肝功能損傷。

1.4統計學分析 采用SPSS24.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率(98.59%,其中顯效45例、有效25例、無效1例)顯著高于對照組(81.67%,其中顯效30例、有效28例、無效13例;χ2=4.821,P=0.030)。

2.2兩組癥狀評分比較 干預前兩組癥狀評分無明顯差異(P>0.05),干預后,兩組癥狀評分顯著低于干預前(P<0.05),且觀察組癥狀評分明顯低于對照組(P<0.001),見表1。

表1 兩組干預前后癥狀評分比較分,n=71)

2.3不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率(1.41%,疼痛1例)顯著低于對照組(16.90%,發熱、白細胞減少各2例、惡心嘔吐3例、疼痛4例、肝功能損傷1例;χ2=4.329,P=0.040)。

3 討 論

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥,具有廣泛的應用前景,起到體外廣譜細胞毒性和體內抗腫瘤活性的作用,研究發現奧沙利鉑通過促凋亡蛋白B淋巴細胞瘤蛋白(Bcl-2)相關X蛋白(Bax)和抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達,誘導肝癌細胞系HepG2的凋亡,奧沙利鉑單用及聯合TACE治療晚期肝癌的療效較好,且不良反應也可耐受,可以提高生存時間。在實際應用期間常用于治療轉移性結直腸癌或Ⅲ期結腸癌的輔助治療,或者在原發腫瘤完全切除后使用此類藥物。不可切除肝癌患者化療期間應用奧沙利鉑就可以改善患者相關臨床指標,在TACE治療不可切除肝癌患者的腫瘤模型系統中的應用,可以表現出一種抗腫瘤細胞的活性作用,在實際應用期間可以借助體外廣譜的細胞毒性起到抗腫瘤作用,雖然目前臨床對于奧沙利鉑的具體研究尚未完全闡明,但是在將其應用于臨床之中后就可以發現,具有較好的效果〔8～12〕。奧沙利鉑與5-FU都具有協同抗腫瘤的作用,廣泛用于預防大腸癌中的轉移性腸癌,單用面臨著巨大的骨髓抑制、胃腸道反應及肝臟損害等問題,因此,建議聯合使用輔助抑制劑,如藥物聯合應用后就能夠明顯提高對淋巴因子IL的活性,進而增強抗性,同時活化骨髓,恢復了骨髓的造血功能,也可以增強人體抵抗生化藥物侵害的能力,因此減少了副作用,提高藥效〔13～15〕。

雷替曲塞是一種主要防治結直腸癌的藥物,于2010年在我國獲得了國家食品藥品監督管理總局(SFDA)批準,主要通過抑制細胞中DNA生成過程中一種關鍵酶——胸苷酸合酶(TS)的活性,從而導致DNA損傷和細胞壞死,達到抗腫瘤作用。此外,雷替曲塞進入細胞后轉化為聚谷氨酸貯存在細胞內,抑制TS的活性,延長抑制時間,增強抗腫瘤活性。對于不可切除肝癌患者臨床治療而言,患者體內注射雷替曲塞后,能夠盡快被細胞主動吸收,有效緩解患者臨床癥狀〔16～19〕。

肝癌細胞轉移療法是對無法切除的肝癌細胞進行轉移、減期、防止癌癥發展,改善患者臨床生存率的重要醫療手段,盡管轉移療法和診斷技術有某些共同點,但從臨床角度很易混淆,盡管二者都是醫療中的輔助診斷技術,但轉移療法是指對不能切除的晚期病變,通過相對高強度的手段,使癌癥病灶分期達到局部減輕或者完全緩解,從而達到轉移的適當時機,再進行序貫手術切除。隨著越來越多化療藥物的出現,TACE治療導致更多的聯合化療藥物方案,由于很多肝癌細胞早期沒有明顯的表現,往往容易錯過了診斷,而且肝癌細胞又與普通肝細胞不同,主要依靠肝動脈供血,單純TACE患者腫瘤復發率和細胞轉移率都非常高,術后不良反應較為嚴重,如惡心嘔吐、腹痛、骨髓抑制、發熱、肝功能異常等,臨床上肝癌細胞對大多數化療藥物反應較差,尋找治療肝癌的新藥具有重要意義〔20～24〕。TACE有助于局部控制腫瘤,阻止腫瘤進展,免疫抑制劑和靶向藥物應用可有效改善肝癌患者的生存率,TACE方法是通過注入藥物于瘤體血管使得肝組織受到缺氧刺激,分泌大量促血管生成因子,殺滅肝內可能殘存的腫瘤細胞,同時藥物可以選擇性地阻斷這些通路,正是基于這一原理,免疫抑制劑和靶向藥物應用已經成為現階段不可切除肝癌診治的重要選擇,這種方法大大地降低了患者肝內轉移與復發。

由于目前臨床對于肝癌分期標準仍處于不統一的情況,不同研究的納入標準不一致,在不同的標準之間缺乏一定的特異性特征,TACE、肝動脈灌注化療(HAIC)等轉化策略也會增加患者的肝臟負擔,甚至會在逐漸加重其負擔的基礎上不斷增加肝功能衰竭的風險,因此,在實際治療期間對于無法確定潛在受益者,轉化后的輔助治療策略和監測尚無共識,需要更多的研究給予深入探索。雷替曲塞聯合奧沙利鉑及TACE治療不可切除肝癌可以改善患者相關臨床指標,通過藥物聯合使用的方式也可以降低并發癥發生率,為更好地保證藥物聯合應用臨床的安全性,就需要在未來依托多學科團隊模式,整合不同學科治療優勢,將潛在有益患者納入規范化管理,并以此為基礎制定立體治療方案,提高轉化成功率,有效控制不良反應風險。

需要注意的是,雷替曲塞聯合奧沙利鉑及TACE治療不可切除肝癌患者輸注前,應通過Y型輸液管連接在一起給藥,將Y型管放在靜脈穿刺端附近,且二類藥品均不得摻入同一個輸液箱,輸注奧沙利鉑時必須清洗輸液管,一旦所使用的溶劑中出現堆積層,即不得再繼續應用,并必須根據有關法例所規定的危險品管理方式銷毀。