老年子宮內膜癌患者血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平變化及意義

馬煜磊 李詩函

(南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院,河南 南陽 473000)

子宮內膜癌多發于圍絕經期和絕經后女性,在老年人群中發病率較高〔1〕。早期診治是改善子宮內膜癌患者的主要途徑;研究報道,國際婦產科聯盟(FIGO)分期Ⅰ～Ⅱ期的子宮內膜癌患者5年生存率為75%～90%,Ⅲ期、Ⅳ期患者5年生存率降低至56%～68%、15%～24%〔2〕。老年子宮內膜癌患者因身體功能下降,對治療耐受程度較差,術后復發率更高,因此早期診治更為關鍵〔3〕。甲殼質酶蛋白(YKL)-40作為一種抗細胞凋亡蛋白,在卵巢癌細胞、非小細胞肺癌細胞的增殖、分化、凋亡中發揮促進作用〔4,5〕。人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(PTEN)是近年來研究發現的一種抑癌基因,在直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中表達缺失〔6,7〕。半乳激素(Gal)-9可通過抑制人體免疫功能來誘發腫瘤細胞的免疫逃逸〔8〕。骨橋蛋白是一種非膠原蛋白,表達于多種惡性腫瘤組織中,能夠介導腫瘤細胞黏附、轉移和侵襲過程〔9〕。目前關于YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白在老年子宮內膜癌患者中表達特點的研究仍十分少見。本研究旨在探討老年子宮內膜癌患者血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平變化及意義。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2018年2月至2019年5月南陽醫學高等子科學第一附屬醫院收治的老年子宮內膜癌患者70例為子宮內膜癌組。入選標準：①符合2010年《臨床疾病診斷與療效判斷標準》中對子宮內膜癌的診斷標準;②年齡≥60歲,符合手術指征并接受手術治療,術后病理檢查確診為子宮內膜癌;③溝通交流能力正常,配合完成3年隨訪研究。排除標準：①術前接受放化療或激素治療者;②存在自身免疫性疾病、血液疾病、嚴重感染性疾病者;③已出現遠處轉移者。平均年齡(71.64±6.90)歲;另收集同期健康體檢者40例為對照組,均為女性,無嚴重慢性病,平均年齡(70.28±4.21)歲。子宮內膜癌組與對照組年齡差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合本院倫理委員會相關要求,并通過倫理審批,患者均簽署知情同意書。

1.2標本采集 老年子宮內膜癌患者分別于手術前1～2 d、手術后7 d,對照組健康體檢時,采集肘靜脈血5 ml,置于無抗凝劑的真空采血管中,觀察并去除發生溶血的標本,4 ℃冷藏保存,24 h內2 500 r/min 4 ℃恒溫離心10 min,收集上層血清,室溫下分裝到聚丙烯EP管中,-80 ℃保存待測。

1.3血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平檢測 采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗。檢測原理：捕獲抗體已預包被于酶標板上,加入標本和參考品,白細胞介素與捕獲抗體特異性結合后洗滌;使未結合部分去除后加入抗人白細胞介素抗體,形成免疫復合物;將未結合部分洗滌去除,加入辣根過氧化物酶(HRP)標記的親和素,生物素與親和素結合形成復合物,再次洗滌;將未結合部分去除后加入顯色劑,與樣品中的白細胞介素形成免疫復合物,加入終止液,藍色物質變成黃色,使用酶標儀測定450 nm處的吸光度值。

1.4隨訪 通過電話隨訪、委托代隨訪、門診復診、住院復診等方法,術后對老年子宮內膜癌患者進行3年隨訪,記錄生存情況,分為預后良好組(生存)、預后不良組(死亡)。

1.5統計學分析 使用SPSS23.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析、Cox回歸分析受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結 果

2.1兩組血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平比較 子宮內膜癌組血清YKL-40、Gal-9、骨橋蛋白水平明顯高于對照組,PTEN水平明顯低于對照組(P<0.01);術后老年子宮內膜癌患者血清YKL-40、Gal-9、骨橋蛋白水平明顯低于術前,PTEN水平明顯高于術前(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平比較

2.2不同臨床病理特征老年子宮內膜癌患者術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平比較 術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平在不同組織分化程度、FIGO分期、肌層浸潤、病灶范圍、淋巴結轉移情況的老年子宮內膜癌患者之間比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同臨床病理特征老年子宮內膜癌患者術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平比較

2.3不同預后老年子宮內膜癌患者術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平比較 預后不良組術前血清YKL-40、Gal-9、骨橋蛋白水平明顯高于預后良好組,PTEN水平明顯低于預后良好組(P<0.01)。見表3。

表3 不同預后老年子宮內膜癌患者術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平比較

2.4老年子宮內膜癌患者預后的影響因素 以老年子宮內膜癌患者預后為因變量,以血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白、組織分化程度、FIGO分期、肌層浸潤、病灶范圍、淋巴結轉移情況為自變量,進行Cox比例風險回歸分析,結果顯示,YKL-40、PTEN、Gal-9、FIGO分期、肌層浸潤、淋巴結轉移情況是老年子宮內膜癌患者預后的獨立影響因素(P<0.01)。見表4。

表4 老年子宮內膜癌患者預后影響因素的Cox回歸分析

2.5術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白對老年子宮內膜癌患者預后的預測價值 ROC曲線分析顯示,術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白對老年子宮內膜癌患者預后均具有較高的預測價值(P<0.05);其中術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白聯合檢測的預測價值最高,靈敏度和陽性預測值明顯高于各指標單獨檢測。見表5,圖1。

圖1 術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白對老年子宮內膜癌患者預后預測價值的ROC曲線

表5 術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白對老年子宮內膜癌患者預后的預測價值

3 討 論

子宮內膜癌發病早期癥狀不明顯,多數患者確診時已處于中晚期,在增加治療難度的同時也對預后產生不良影響。手術是當前治療子宮內膜癌最有效的手段,早期確診后根據美國腫瘤綜合協作網指南中推薦的全面分期手術,能夠將患者5年生存率提升到80%以上〔10〕。超聲造影、磁共振成像、宮腔鏡檢測、子宮內膜活檢是目前主要的診斷手段,但超聲造影對醫生技術要求高,操作負責且時間長〔11〕;磁共振成像檢查費用高;宮腔鏡無法判斷腫瘤浸潤深度;子宮內膜活檢屬于有創操作;上述檢查方法均存在一定局限性。血清學檢查具有操作簡便、費用低廉、可重復性強等優點,適用于腫瘤的早期篩查和病情評估。

YKL-40屬于糖類水解酶18家族成員,參與人體細胞生長、分化、轉移和凋亡過程。研究報道,YKL-40作為一種抗細胞凋亡蛋白,可激活白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、核因子-κB來促進細胞增殖,分子機制可能通過PI3Ks和PKB磷酸化來實現〔12〕。PTEN可通過調控腫瘤細胞的上皮間質轉化來參與細胞增殖、遷移等過程;近年來研究者從細胞水平上證實了PTEN與腫瘤細胞凋亡的關系,與調控凋亡相關基因B淋巴細胞瘤-2、促凋亡基因Bax、半胱天冬酶-3基因表達有關,具有抑癌基因活性〔13〕。Gal-9屬于半乳凝素,能夠特異性識別并結合人類β-半乳糖苷,發揮調控細胞增殖、分化、黏附的作用。研究顯示,Gal-9能夠抑制人體的免疫反應,降低對腫瘤細胞的免疫監視水平,促進腫瘤的發生與發展〔14〕。骨橋蛋白是存在于人體組織和細胞中的分泌型磷酸化糖蛋白,參與腫瘤浸潤、免疫調節等多種生理過程〔15〕。

本研究結果說明血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平變化可作為評估老年子宮內膜癌患者的臨床病理特征和預后的參考指標,有助于改善臨床預后。ROC曲線分析顯示,術前血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白對老年子宮內膜癌患者預后均具有較高的預測價值,聯合檢測的預測價值最高。

綜上,老年患者身體功能均存在不同程度衰退,手術創傷對術后康復和預后水平均造成不良影響,參考術前患者血清YKL-40、PTEN、Gal-9、骨橋蛋白水平來評估病情嚴重程度和治療預后,對手術方案選擇和術后綜合治療制定具有重要指導意義,在保證療效的同時將治療相關副作用降至最低,最大程度改善老年子宮內膜癌患者預后和生存質量。