達格列凈聯合六味地黃湯加減治療氣陰兩虛型糖尿病腎病的臨床效果研究

周亮 葛文芳 張旭 舒光輝 王雙英

DKD 是由于糖尿病引發的長期血糖升高、血脂代謝異常, 最終導致腎臟功能異常的慢性微血管并發癥。DKD 的病因多樣復雜, 發病機制也不十分明確, 研究發現主要與表現遺傳學、糖代謝紊亂、血流動力學改變、胰島素抵抗以及炎癥反應等多個方面有關, 并且DKD 初期病情隱秘, 臨床檢查可能未出現尿蛋白、水腫、高血壓等相關癥狀, 導致多數DKD 患者的病情耽誤, 腎功能逐步衰退并發展為晚期腎臟病, 僅能通過透析或腎臟移植的治療方式［1,2］。有研究指出, 若在DKD 早期進行有效地治療干預, 70%以上DKD 患者的疾病進展能夠得到控制［3］。六味地黃湯加減是一味經典的中藥補益方劑, 具有滋陰補腎的功效, 并且藥效溫和、副作用小, 開始廣泛運用于腎臟相關疾病的治療［4］。但其對于DKD 的治療效果以及與西藥聯合治療的相關研究較少。基于此, 本次研究將觀察達格列凈聯合六味地黃湯加減治療氣陰兩虛型DKD 患者的臨床療效, 為中醫治療DKD 提供一定參考價值, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年6 月～2022 年6 月期間就診的60 例氣陰兩虛型DKD 患者作為研究對象。納入標準：①根據《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》相關診斷標準［5］, 辨證為氣陰兩虛型DKD；②臨床資料完整；③糖尿病病程6～10 年；④近6 個月2 次 檢 測UAER＞20 μg/min 或24 h MALB＞30 mg/24 h或伴有腎病綜合征癥狀；⑤簽署知情同意書。根據入院時間將患者分為常規組(2021 年6～12 月)與聯合組(2022 年1～6 月), 每組30 例。常規組男16 例, 女14 例；年齡45～68 歲, 平均年齡(55.72±4.31)歲；糖尿病病程6～9 年, 平均糖尿病病程(6.73±1.09)年；體質量指數(BMI)15.8～24.6 kg/m2, 平 均BMI(23.24±2.48)kg/m2。聯合組男19 例, 女11 例；年齡44～70 歲, 平均年齡(57.04±4.35)歲；糖尿病病程6～10 年, 平均糖尿病病 程(7.01±1.21) 年；BMI 14.5～25.1 kg/m2, 平 均BMI(22.56±2.69)kg/m2。兩組患者的一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法 兩組均進行常規治療, 如血糖、血壓控制,調節體內酸堿和水電解質平衡等, 并予進行健康宣講,叮囑患者飲食控制、適當運動。常規組給予達格列凈(阿斯利康制藥有限公司, 國藥準字J20170040)治療,晨服, 初始劑量5 mg/次, 1 次/d, 若未出現低血糖癥狀,調整劑量為10 mg/次, 維持劑量為10 mg/次, 1 次/d。聯合組給予達格列凈聯合六味地黃湯加減治療, 達格列凈的用藥方式參照常規組, 六味地黃湯的具體方藥如下：熟地黃20 g、山茱萸10 g、山藥10 g、澤瀉6 g、茯苓6 g、牡丹皮6 g、黃芪15 g、炒白術10 g、丹參15 g、川芎10 g, 并依據中醫癥狀的進行不同方藥成分的加減。每日取1 劑方藥加水浸泡1 h, 煎煮2 次, 取藥液約400 ml, 200 ml/次, 2 次/d。兩組均連續治療3 個月。

1.3 觀察指標及判定標準 ①中醫癥狀評分：依據《中藥新藥臨床研究指導原則》的中醫癥狀分級量化標準, 根據治療前后患者腰膝酸痛、脘腹脹滿、疲乏、納呆、水腫5 個方面的癥狀程度進行評分, 依次為無(0 分)、輕(2 分)、中(4 分)、重(6 分), 總 計30 分,分數越高代表癥狀程度越重。②血糖指標：在治療前及治療3 個月后, 分別抽取兩組空腹靜脈血, 采用MQ-2000PT 全自動分析儀檢測HbA1c、FBG 及2 h PG水平。③炎癥因子水平：在治療前及治療3 個月后,分別抽取兩組空腹靜脈血, 采用IMMAGE 800 特定蛋白分析儀檢測血清中的hs-CRP 水平。④腎功能指標：在治療前及治療3 個月后, 分別取兩組少量尿液, 采用AVE-752 全自動尿液分析儀檢測UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平。⑤不良反應：記錄兩組不良反應發生情況, 包括頭暈、腹瀉、便秘等。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后中醫癥狀評分比較 治療前, 兩組的中醫癥狀評分比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后, 兩組的中醫癥狀評分均較本組治療前降低, 且聯合組低于常規組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后中醫癥狀評分比較(±s, 分)

表1 兩組治療前后中醫癥狀評分比較(±s, 分)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與常規組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數 治療前 治療后聯合組 30 23.71±4.03 9.04±1.18ab常規組 30 23.59±4.12 14.61±2.31a t 0.114 11.761 P 0.910 0.000

2.2 兩組治療前后血糖指標比較 治療前, 兩組的HbA1c、FBG 及2 h PG 水平比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后, 兩組的HbA1c、FBG 及2 h PG 水平均較本組治療前降低, 且聯合組低于常規組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血糖指標比較( ±s)

表2 兩組治療前后血糖指標比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與常規組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數 HbA1c(%) FBG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯合組 30 9.11±1.37 5.23±1.02ab 8.36±2.01 5.58±1.22ab 10.92±2.13 6.52±1.36ab常規組 30 9.04±1.21 6.45±0.97a 8.29±1.09 7.48±1.06a 11.01±2.08 8.14±1.71a t 0.210 4.747 0.168 6.439 0.166 4.061 P 0.835 0.000 0.867 0.000 0.869 0.000

2.3 兩組治療前后hs-CRP 水平比較 治療前, 兩組的hs-CRP 水平比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后, 兩組的hs-CRP 水平均較本組治療前降低, 且聯合組低于常規組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后hs-CRP 水平比較(±s, mg/L)

表3 兩組治療前后hs-CRP 水平比較(±s, mg/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與常規組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數 治療前 治療后聯合組 30 9.16±1.79 4.38±0.82ab常規組 30 8.92±1.42 6.27±1.16a t 0.575 7.287 P 0.567 0.000

2.4 兩組治療前后腎功能指標比較 治療前, 兩組的UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后, 兩組的UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平均較本組治療前降低, 且聯合組低于常規組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后腎功能指標比較( ±s)

表4 兩組治療前后腎功能指標比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與常規組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數 UAER(μg/min) 24 h MALB(mg/24 h)治療前 治療后 治療前 治療后聯合組 30 23.04±3.58 6.34±1.98ab 246.82±22.04 62.11±12.31ab常規組 30 22.87±3.71 8.07±2.25a 243.77±21.81 85.74±12.19a t 0.181 3.162 0.539 7.471 P 0.857 0.002 0.592 0.000組別 例數 Scr(μmol/L) β2-MG(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后聯合組 30 92.45±2.38 82.76±9.89ab 0.47±0.02 0.23±0.01ab常規組 30 93.11±2.40 88.49±10.62a 0.46±0.03 0.25±0.01a t 1.070 2.163 1.519 7.746 P 0.289 0.035 0.134 0.000

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組在治療期間均出現少量不良反應, 聯合組出現頭暈1 例, 腹瀉2 例,不良反應發生率為10.00%；常規組出現頭暈1 例, 便秘1 例, 不良反應發生率為6.67%。兩組不良反應發生率比較, 差異無統計學意義(χ2=0.218, P=0.640＞0.05)。

3 討論

DKD 是糖尿病患者早期表現為微量蛋白尿, 若不及時干預會隨著病程惡化尿蛋白水平繼續上升, 腎臟功能逐漸衰弱, 最終發展為晚期腎病。中醫上將DKD歸為“腎勞”、“水腫”、“尿濁”等范疇, 以氣虛、或陰虛為始, 隨著日久虧耗, 陰損及陽, 陽損及陰, 逐步演變為脾腎虧虛、氣陰兩虛, 最終導致陰陽兩虛的狀況,因此氣陰兩虛是DKD 患者病情進展的關鍵樞紐, 若能在此進行有效干預, 則能阻斷病程的進展, 防治病情惡化［6］。六味地黃湯作為常見的中成藥, 具有滋陰補腎、補腎攝精的功效, 常用于腎病的治療, 而達格列凈則是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑(SGLT2i)中的代表藥, 能通過降低腎葡萄糖儲存閾值, 減少腎葡萄糖的再次吸收, 并通過尿液排出, 起到降低血糖的作用。研究發現, 達格列凈還能阻止胰島素β 細胞的凋零, 對于腎臟也有一定的保護作用［7］。本次研究中, 治療后,兩組的中醫癥狀評分均較本組治療前降低, 且聯合組低于常規組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。說明六味地黃湯加減配合達格列凈治療, 對于DKD 患者臨床癥狀消退效果更好, 與既往研究一致［8］。

血糖水平的升高是DKD 的主要病理表現, 可以直觀反應DKD 患者的微血管病變程度, 本次研究中通過檢測HbA1c、FBG 及2 h PG 的水平來判斷DKD 患者治療前后的血糖變化, 結果顯示, 治療后, 兩組的HbA1c、FBG 及2 h PG 水平均較本組治療前降低, 且聯合組低于常規組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。說明六味地黃湯加減配合達格列凈治療, 對于DKD 患者的血糖水平控制效果更好。

DKD 患者的腎損傷是由于受到體內高血糖水平長期的波動影響, 加快了腎小管細胞增殖速度, 造成腎功能紊亂, 同時激發了微血管的炎癥反應, 而炎癥反應又會加重腎小管和腎小球損傷, 進一步導致腎功能下降［9-11］。本次研究以hs-CRP 作為主要炎癥指標, 并采用UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 四項指標來檢測DKD 患者的腎功能情況, 結果顯示, 治療后, 兩組的hs-CRP、UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平均較本組治療前降低, 且聯合組低于常規組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。說聯合治療后, 機體的炎癥反應有所減弱, 尿蛋白排泄量下降, 腎臟功能恢復良好。分析原因可能在于六味地黃湯中的熟地黃、山茱萸、山藥等成分均具有滋陰補腎、養肝固腎的功效, 降低腎小球滲出幾率, 從而減少尿蛋白含量, 同時由于抑制了腎小管細胞的過量增殖, 改善微血管病變, 消除了機體炎癥。趙美云等［12］的研究表明, 六味地黃湯對于DKD 患者的腎功能改善顯著, 能通過控制血糖改善腎臟微血管病變, 促進腎臟功能恢復, 本次研究結果與上述研究一致。此外, 兩組的不良反應發生率比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。說明六味地黃湯加減配合達格列凈的聯合治療安全性高。

綜上所述, 六味地黃湯加減配合達格列凈聯合治療有利于改善氣陰兩虛型DKD 患者的中醫癥狀, 降低血糖水平, 緩解炎癥反應, 促進腎功能的恢復, 并且不良反應少, 聯合用藥安全性高。