中鏈脂肪酸基于腸道微生態改善代謝綜合征的研究進展

付稀鈺，趙敏潔，馮鳳琴

（浙江大學生物系統工程與食品科學學院，浙江 杭州 310058）

隨著生活水平的提高和飲食習慣的改變，肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝相關的疾病發病率越來越高，并且有著年輕化的趨勢。健康穩定的腸道微生態對維持正常的腸道功能和機體健康具有非常重要的作用。大量研究表明，中鏈脂肪酸能改變腸道微生物組成和豐度、調節腸道微生物代謝、改善腸道炎癥，還能夠調節糖脂代謝、改善代謝綜合征，并且由于其獨特的代謝特性，中鏈脂肪酸在改善癌癥和神經系統疾病方面也具有良好的生理功效。本文對中鏈脂肪酸改善代謝綜合征和腸道微生態的作用進行了綜述，以期對未來的相關研究提供新的思路和參考。

1 中鏈脂肪酸及其甘油酯

中鏈脂肪酸（medium-chain fatty acid，MCFA）是指含有8～12 個碳原子的飽和脂肪酸，包括辛酸（C8）、癸酸（C10）和月桂酸（C12）。中鏈甘油三酯（mediumchain triglyceride，MCT）由MCFAs組成。椰子油、棕櫚仁油和乳脂是MCTs的三大天然來源。其中，椰子油含有45%～52%的月桂酸、5%～10%的辛酸、4%～8%的癸酸[1]；棕櫚仁油含有2.4%～6.2%的辛酸、2.6%～7.0%的癸酸和41%～55%的月桂酸[2]；與椰子油和棕櫚仁油相比，乳脂中的MCTs含量偏低，占總脂肪酸的4%～12%[3]。此外，黃油、奶酪等乳脂含量較高的乳制品中也含有一定量的MCTs。

除了天然油脂來源的MCTs，人工合成是獲得高純度、高含量MCTs的另一大手段。植物體內脂質的天然合成發生在質體中，2C單元依次連接到酰基載體蛋白（acyl carrier protein，ACP）的酰基鏈上，達到特定長度后被硫酯酶水解，產生游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）進入內質網組裝成為甘油三酯[4]，根據這一原理可以通過基因工程的手段合成MCTs。Rutter等在解脂耶氏酵母中表達了5 種特異性的中鏈酰基-酰基載體蛋白硫酯酶，可以產生高達細胞總脂質40%的辛酸和癸酸[5]。然而利用基因工程合成MCTs需要明確其生物合成機制和相關的基因，在一定程度上限制了基因工程的應用。另一種應用更加廣泛的合成方法是通過對甘油三酯進行結構化修飾，在化學催化劑或脂肪酶的催化下將不同的脂肪酸結合在同一個甘油骨架上，從而得到MCFAs含量更高的結構化甘油三酯。人工合成結構脂通過改變油脂中的脂肪酸組成，可以使甘油三酯具有更優的物理化學性質和更好的生理功效。

與長鏈脂肪酸（long-chain fatty acid，LCFA）相比，MCFAs的鏈長更短、分子質量更小，因此MCFAs的水解、吸收、代謝會更快。膳食攝入的甘油三酯在舌脂肪酶、胃脂肪酶和胰脂肪酶的作用下，sn-1,3位酯鍵被水解，產生2-單甘酯和FFAs，2-單甘酯再進一步水解為甘油和FFAs或異構化生成1-單甘酯[6]。LCFAs的吸收代謝需要有膽汁酸鹽的輔助，通過小腸黏膜吸收后，形成乳糜微粒，最后通過淋巴循環運輸到肝臟，在肉堿轉運系統的輔助下進入線粒體，而MCFAs可直接通過門靜脈吸收運輸到肝臟，并且進入線粒體時不需要肉堿轉運系統，可以更快地被氧化生酮[7-8]。在肝臟線粒體中，MCFAs主要通過β-氧化進行快速代謝產能，產生的乙酰輔酶A進入三羧酸循環或在輔酶因子的作用下進一步轉化為β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate，BHB）、乙酰乙酸（acetoxyacetic acid，ACA）和丙酮等酮體[9]。其中，丙酮通過呼吸或尿液的方式被排出體外，BHB和ACA通過單羧酸轉運蛋白由肝臟轉運到血液中，再被機體所利用[10]。在饑餓條件下，肝臟脂肪酸也可以通過ω-氧化產生能量。月桂酸既可以通過門靜脈運輸，也可以形成甘油三酯進入淋巴循環，再通過肉堿穿梭進入肝臟線粒體，在不存在LCFAs的情況下，月桂酸可以按照LCFAs的方式吸收代謝[6]。除了在肝臟中進行β-氧化外，MCFAs還可以直接穿過血腦屏障進入大腦，作為神經元和星形膠質細胞的替代能源。在腦細胞中，辛酸和癸酸的代謝不依賴肉堿棕櫚酰轉移酶1（carnitine palmotoyltransferase 1，CPT-1），在星形膠質細胞中選擇性合成谷氨酰胺，用于神經元中γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的合成[11]。在星形膠質細胞中，辛酸更容易發生β-氧化產生酮體，而癸酸主要通過刺激糖酵解產生乳酸并促進星形膠質細胞和神經元之間的乳酸穿梭，為腦細胞提供能量，癸酸還可以特異性促進線粒體質子泄漏，從而表現出潛在的抗氧化特性[12-14]。

大量研究表明，MCFAs及其甘油酯在改善肥胖和糖脂代謝、神經系統疾病、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和癌癥方面都具有良好的生理功效。MCFAs可通過組蛋白乙酰化誘導胰島素抵抗細胞中和脂代謝相關的誘導細胞凋亡DFF45樣效應因子c（cell death-inducing DFF45-like effector C，CIDEC）、甘油三磷酸脫氫酶（glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1，Gpd1）的表達，從而改善胰島素抵抗，并且癸酸表現出比辛酸更強的作用[15]。MCTs替代LCTs可劑量依賴性降低高脂飲食（high-fat diet，HFD）的致肥胖作用，抑制肝臟脂肪變性，促進肝臟產熱，并且隨著基礎脂肪酸氧化的增強，糖原合酶活性增加，胰島素抵抗得到改善[16]。MCFAs可以促進膽固醇的逆向轉運，促進膽固醇的排出，降低促動脈粥樣硬化蛋白聚糖酶的表達，從而改善動脈粥樣硬化[17-18]。但是MCFAs并不一定利于改善CVD，研究表明，高劑量的月桂酸甘三酯對肥胖大鼠膽固醇代謝有不利影響，會升高血漿中甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平，可能會增加CVD的風險[19]。MCTs產生的酮體作為大腦的替代能源，對于創傷性腦損傷具有保護作用[20]。辛酸和癸酸都能改善線粒體功能，但是由于辛酸和癸酸在腦細胞中的代謝差異，癸酸可通過直接抑制α-氨基3-3羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR）表現出更強的抗癲癇作用[14,21]。辛酸和癸酸通過下調癌細胞中細胞周期調節基因（CDK2、CDK4）和細胞分裂基因（CKSIb、CCNA2、CCND1）、上調細胞凋亡基因（NR4A1、P21），從而表現出抗癌活性[22]。月桂酸處理的癌細胞中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達量降低，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21Cip1/WAF1表達量升高，在許多癌細胞中表現出劑量依賴性抗癌細胞增殖和促癌細胞凋亡的作用[23-24]。月桂酸對癌癥所衍生的心肌損傷和骨骼肌萎縮也具有改善作用[25-26]。

2 代謝綜合征與腸道微生態

2.1 代謝綜合征

代謝綜合征是肥胖、胰島素抵抗、高血糖、血脂異常、高血壓、高尿酸血癥、持續低度炎癥等許多CVD風險因素在機體內同時存在的狀態，同時可能伴隨著非酒精性脂肪肝、痛風、多囊卵巢綜合征和遺傳性或獲得性脂肪萎縮[27]。當出現肥胖或超重、高血糖、高血壓以及血脂異常4 項中的3 項或更多時，即被認為患有代謝綜合征。隨著生活水平的不斷提高，代謝綜合征的發病率不斷升高，逐漸成為了全球性的公共衛生問題。

近40 年來，全球肥胖發病率不斷升高，許多國家兒童的肥胖發病率已經高于成人[28]。在能量過剩的情況下，脂肪組織通過增生和肥大兩種方式進行擴張。脂肪組織的增生是指機體分化產生新的脂肪細胞，能夠維持脂肪組織釋放的脂肪因子水平和胰島素敏感性，但是脂肪組織肥大會使脂肪細胞缺氧，導致組織纖維化，降低脂肪組織的功能，使得血液中葡萄糖和脂質水平升高，并增加非脂肪組織中有毒脂質的積累[29]。脂肪組織是脂肪儲存的一大場所，但是當超過其可以儲存的最大容量時，脂肪會異位儲存到肝臟、骨骼肌、心臟等其他組織中，從而對機體代謝產生不利影響[30]。在動脈粥樣硬化患者中，肥胖患者患2型糖尿病的風險是正常體質量患者的4.5 倍，并且肥胖和2型糖尿病之間的部分關聯是由肝臟脂肪堆積導致的非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）所介導的[31]。

脂肪組織中巨噬細胞的積累和肥胖程度呈正相關，并參與體內脂肪組織激活的炎癥反應[32]。巨噬細胞有M1和M2兩種表型，M1巨噬細胞表達高水平的白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細胞因子，M2巨噬細胞由IL-4和IL-13誘導產生，具有一定的抗炎功能[33]。HFD所誘導的肥胖初期，脂肪細胞逐漸變大，巨噬細胞中IL-10的表達量降低，而誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和TNF-α的表達量增加，并且隨著肥胖的逐漸加劇，巨噬細胞從M2極化狀態轉變為M1促炎狀態[34]。肥胖所引發的炎癥反應又會進一步促進其他疾病的發展。

甘油三酯以脂肪滴的形式在肝臟中過度沉積會導致肝臟脂肪變性，促進脂肪肝的發生。當NAFLD發展到一定程度時，會導致非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纖維化、肝硬化和肝癌等一系列疾病[35]。肥胖所導致的全身性炎癥反應促進了NAFLD的發展，血液中的炎癥因子、腸道炎癥、骨骼肌炎癥和腦組織炎癥會促進甘油三酯在肝細胞中的積累，加速肝脂肪變性[36]。

胰島素抵抗是導致2型糖尿病的重要因素，而肥胖是胰島素抵抗最主要的誘因之一。研究表明，肥胖能夠降低固醇調節元件結合蛋白1C（sterol regulatory elementbinding protein 1c，SREBP1C）的表達，削弱其對脂肪細胞DNA的修復作用，加速脂肪細胞衰老和炎癥反應的發生[37]。脂肪組織分泌的瘦素和脂聯素可以增加機體的胰島素敏感性，而TNF-α和IL-6會抑制胰島素的作用[30]。在代謝綜合征的發展過程中，脂肪組織炎癥促進了促炎細胞因子的釋放，導致脂肪組織中的胰島素抵抗，釋放的炎癥因子作用于其他組織導致全身性的胰島素抵抗。此外，肥胖會破壞腸道屏障功能，導致腸道微生物以細胞外囊泡的形式泄漏，微生物DNA入侵胰島，促進胰島炎癥和β細胞功能障礙的發生，降低胰島素水平[38]。胰島素對腦神經元、膠質細胞和大腦認知、情緒有重要的影響，全身性胰島素抵抗會導致腦胰島素抵抗和腦功能障礙，增加阿爾茨海默癥等神經退行性疾病的患病風險[39]。

代謝綜合征已經被證實是許多癌癥的誘發因素，如結腸癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌和子宮內膜癌、食管腺癌[40-44]。在腫瘤微環境中，肥胖導致的炎癥反應會促進腫瘤的生長；胰島素抵抗所誘發的高胰島素血癥會導致胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor 1，IGF-1）水平增加，從而促進癌癥的發展；內源性類固醇激素水平改變可能會增加子宮內膜癌、乳腺癌和前列腺癌的患病風險[42]。肥胖還會誘導自然殺傷（natural killer，NK）細胞的細胞代謝重新編程為脂質代謝，抑制NK細胞效應分子的表達，從而抑制NK細胞的細胞毒性，減弱NK細胞的抗腫瘤作用[45]。

2.2 腸道微生態與人體健康

腸道菌群是人體微生物群的一大組成部分，對維持腸道健康和正常的腸道功能有著重要的作用。腸道微生物的定植從出生時就開始，兼性菌和厭氧菌先后在腸道內定植，在一歲時腸道微生物即具有穩定的成人特征[46]，厚壁菌（Firmicutes）和擬桿菌（Bacteroidetes）是其中兩大主要的類型[47]。腸道菌群及其代謝物通過腸-腦軸、腸-肝軸和腸-心軸實現大腦、肝臟、心臟和腸道之間的雙向信號傳導，越來越多的研究表明健康穩定的腸道微生態有助于有益菌的定植，對維持機體健康有著重要的作用。

2.2.1 腸-腦軸

腸-腦軸是大腦和腸道之間的雙向信號傳導網絡，受到神經、內分泌和免疫水平上的調節[46]。下丘腦-垂體-腎上腺軸調節皮質醇的分泌，皮質醇改變腸道細胞通透性和腸道屏障功能，導致腸道微生物的改變。腸道微生物的改變進一步影響循環細胞因子的水平、迷走神經通路和色氨酸代謝，從而對大腦產生影響。腸道微生物的代謝產物，如一些短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）、乙酰膽堿、細菌胞外多糖等，都具有神經活性[48]。研究表明，隨著抑郁癥的發生，產丁酸鹽的糞球菌（Coprococcus）和糞桿菌（Faecalibacterium）豐度下降，并且腸道擬桿菌豐度低的個體中抑郁癥的患病率更高[49]。自閉癥譜系障礙患者的腸道中擬桿菌豐度下降，阿克曼菌（Akkermansia）、薩特氏菌（Sutterella）和毛螺菌（Lachnospiraceae）豐度升高，結腸中牛磺酸和5-氨基戊酸含量減少，可影響神經元的發育以及神經興奮和抑制間的平衡[50]。與肥胖類似，阿爾茨海默癥患者體內厚壁菌和擬桿菌的比例也發生了改變，通過腸道微生物可能將阿爾茨海默癥和2型糖尿病聯系起來[51]。

2.2.2 腸-肝軸

腸-肝軸通過門靜脈聯系腸道和肝臟，門靜脈將腸道衍生物運輸到肝臟，將膽汁酸等從肝臟運輸到腸道，許多肝臟疾病的發生都和腸道穩態被破壞有關。在酒精性肝病的發展過程中，腸道屏障功能被破壞，腸道通透性增加，導致腸道微生物易位增加，破壞膽汁酸穩態，最終導致肝臟炎癥惡化[52]。肥胖是導致非酒精性肝病的重要因素之一，HFD誘導的腸道微生態失調導致腸道屏障完整性受損，腸道微生物中的潛在有害物質異位進入肝臟，進一步誘導促炎級聯反應，加速脂肪肝到肝炎的發展[53-54]。擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬（Prevotella）和瘤胃球菌（Ruminococcus）的豐度和NAFLD的嚴重程度有關[55]。NAFLD 患者體內腸桿菌和鏈球菌（Streptococcus）豐度較高，而阿克曼菌豐度降低，在肝癌患者體內擬桿菌和瘤胃球菌豐度增加，但是雙歧桿菌（Bifidobacterium）豐度降低[56]。酒精性肝病中膽汁酸肝臟合成量增加，而在肝硬化和肝癌情況下，膽汁酸肝臟合成量減少。酒精性肝病、NAFLD、肝硬化和肝癌都會使糞便中次級膽汁酸水平增加。次級膽汁酸在腸道上皮細胞中通過法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）發出信號，抑制腸道FXR信號通路可改善腸道線粒體功能，抑制神經酰胺的合成，下調肝臟SREBP1C和CIDEA的表達，從而緩解肝臟脂肪變性[57]。

2.2.3 腸-心軸

腸-心軸是腸道和心臟之間的雙向信號網絡。與腸道微生物相關的SCFAs、膽汁酸代謝和三甲胺-三甲胺氧化物（trimethylamine-trimethylamine-N-oxide，TMATMAO）代謝會影響CVD的發展[58]。高脂膳食中的磷脂酰膽堿、膽堿等物質通過腸道微生物酶復合物代謝產生TMA進入門靜脈循環并運輸至肝臟，在肝臟中含黃素單加氧酶的作用下代謝為TMAO[59]。TMAO能夠促進動脈粥樣硬化和血栓的形成，與心臟肥大、心臟纖維化、2型糖尿病和肥胖有關[60-61]。腸道微生物產生的SCFAs可以改善腸道黏膜屏障，通過激活腎小球旁器官和外周脈管系統的嗅覺受體51E2（olfactory receptor，OR51E2）調節血壓，激活組蛋白乙酰轉移酶并抑制組蛋白去乙酰化酶，從而抑制炎癥和調節免疫[58]。腸道微生物通過去結合、氧化/差向異構化、酯化、脫硫等方式影響機體內膽汁酸池的變化，次級膽汁酸進入門靜脈循環發揮信號分子的作用。心肌細胞表達的FXR是一種細胞凋亡介質，心臟FXR的激活刺激線粒體死亡信號的傳導，導致心肌細胞凋亡，通過化學抑制FXR信號通路或基因敲除FXR可減少心肌細胞凋亡和纖維化[62]。

與CVD心血管疾病相關的腸道微生物代謝途徑匯總如表1所示。

表1 與CVD相關的腸道微生物代謝途徑[59]Table 1 Metabolic pathways of gut microbes associated with CVD[59]

3 MCFAs改善代謝綜合征

MCFAs主要來自于膳食中的MCTs，和LCFAs相比，MCFAs代謝產能更快，可以通過增強β-氧化作用來改善肥胖，但是由于飽和脂肪酸的作用，過量MCFAs會加劇脂肪組織炎癥和增加肝臟中飽和脂肪酸的積累[63-64]。MCFAs能夠增強機體產熱和脂肪氧化，從而抑制脂肪的沉積，并且具有增強胰島素敏感性、改善2型糖尿病的作用[65]。除了改善肥胖以外，MCFAs也已經被證實在治療癌癥、代謝疾病和神經系統疾病等方面都具有良好的作用，基于MCFAs的MCT生酮飲食也已經被應用于相關疾病的治療[11,22,66-67]。

3.1 抑制食欲、增強飽腹感

食欲受到激素和大腦神經系統的共同調節，腸道內分泌細胞儲存和釋放促進食欲（生長素釋放肽等）和抑制食欲（胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、肽YY（peptide YY，PYY）和膽囊收縮素（cholecystokinin，CKK）等）的激素。在進食過程中腸道釋放的食欲激素可以直接刺激下丘腦來影響食欲，也可以通過迷走神經將飽腹感信號傳到孤束核并投射到弓狀核，再由弓狀核對腸道激素信息進行整合，產生食欲信號。神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）和刺鼠相關肽（agouti-related peptide，AgRP）神經元能夠產生促進食欲的信號，阿黑皮質素原（proopiomelancortin，POMC）神經元能夠產生抑制食欲的信號，下丘腦室旁核接收到這些食欲信號后，向更高級的神經中樞發出信號，從而平衡飽腹感和饑餓感[68-69]。

和LCFAs相比，MCFAs的吸收代謝更快，能夠更有效地促進飽腹感信號的釋放。G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPR）信號的激活會刺激腸道內分泌細胞釋放相關的食欲激素。在餐前給予MCFAs的結腸釋放劑可減少肥胖患者的攝食量并升高PYY水平，MCFAs能夠刺激GPR120和GPR84，促進腸道內分泌細胞最大程度地釋放厭食激素，再將厭食信號傳遞到中樞神經系統，從而抑制食欲[70]。

除此之外，胃排空的速率和饑餓感密切相關。和等熱量的LCTs相比，MCTs能通過延長胃排空時間和升高β-羥基丁酸水平來減少48 h內的能量攝入，并且可導致PYY水平的持續升高，進一步抑制食欲[71]。

3.2 促進脂肪組織分解、刺激機體產熱

脂肪組織分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT），WAT主要負責合成代謝，存儲甘油三酯，防止非脂肪組織中的脂質積累，并作為內分泌器官分泌脂肪因子，影響機體代謝。BAT主要負責分解代謝，響應β-腎上腺素能和胰島素信號，直接攝取葡萄糖，并通過氧化脂質產生能量[72-73]。甘油三酯的細胞內降解需要先激活激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone sensitive lipase，HSL）和脂肪甘油三酯水解酶（adipose triglyceride lipase，ATGL），解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）在BAT中高度表達，是BAT產熱的激動劑。研究表明，在長期攝入中鏈甘油二酯的雄性C57BL/6小鼠體內，WAT中HSL和ATGL以及BAT中UCP1的表達量均升高，中鏈甘油二酯通過刺激WAT分解和BAT產熱促進體內脂肪的消耗[74]。肝臟胰島素信號和β3腎上腺素信號可以激活肝臟蛋白激酶（protein kinase，Akt）來抑制肝臟FOXO1，從而增強WAT中兒茶酚胺誘導的脂肪組織分解，并通過提升循環成纖維細胞生長因子21水平促進BAT產熱[75]。β3-腎上腺素受體（β3-adrenergic receptor，β3-AR）對脂肪分解很重要，MCFAs刺激小鼠體內去甲腎上腺素對β3-AR信號的傳導，上調環磷酸腺苷和Akt的活化水平，激活HSL的磷酸化，從而激活BAT產熱，促進脂肪酸的氧化[76]。人體內BAT產熱的激活和小鼠有所不同，小鼠體內BAT產熱是由β3-AR所介導，而人體BAT缺少β3-AR，產熱由β2-AR介導[77]。富含MCTs的HFD能夠劑量依賴性地上調CPT1A和PPARγ輔激活蛋白1a（peroxisome proliferactive activated receptor gamma coactivator 1a，PPARGC1A）的表達，并且可通過GPR40刺激肝臟組織中UCP1的表達，從而促進健康小鼠和肥胖小鼠的肝臟脂質分解，改善代謝紊亂[37]。

3.3 調節mTOR信號通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是磷脂酰肌醇激酶相關蛋白激酶家族中的一種，可以整合營養、能量和代謝，從而調控細胞活動[78]。mTOR受到hamartin/tuberin復合體的調節，胰島素和一些生長因子通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase，PI3K/Akt）信號來抑制hamartin/tuberin信號，從而激活mTOR，而在能量和營養缺乏的情況下，AMPK通路被激活，增強了hamartin/tuberin對mTOR的抑制[79]。PI3K/Akt-mTOR通路是調節機體代謝的一大經典通路，在調節糖脂代謝、癌癥、神經系統疾病方面都有重要的作用[80-82]。MCT生酮飲食可抑制mTOR通路，并且癸酸可以不依賴胰島素和葡萄糖，直接結構特異性地抑制mTOR信號，從而改善神經系統疾病[83]。MCFAs處理可增加肝臟HepG2細胞中Akt和mTOR的基礎磷酸化水平，有利于增加肝細胞的胰島素敏感性以及維持肝臟正常的脂質代謝[80]。

MCFAs對代謝綜合征的影響匯總如表2所示。

表2 MCFAs對代謝綜合征的影響Table 2 Effects of MCFAs on metabolic syndrome

4 腸道微生態在MCFAs改善代謝綜合征中的作用

4.1 改善腸道微生物組成

MCFAs會影響腸道微生物的組成和豐度。在正常成年人的腸道微生物中，厚壁菌和擬桿菌的比例（F/B）為10.9∶1[88]，但是在肥胖人群中，這個比例更高。隨著年齡的改變，腸道微生物的組成會發生變化，嬰兒時期的腸道微生物水平較低，其中柔嫩梭菌（Clostridium leptum）和球狀梭菌（Clostridium coccoides）的比例很高，而老年人體內的大腸桿菌（E.coli）和擬桿菌的豐度更高，并且隨著年齡的增長，厚壁菌和擬桿菌的比例先增大后減小[88]。腸道微生物在飲食誘導的代謝異常和肥胖的發展中發揮重要的作用。肥胖導致的全身性炎癥會影響腸道正常功能，HFD能夠促進腸道中代謝產生脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的微生物數量增加，從而使機體處于促炎狀態，導致代謝性內毒素血癥，LPS再通過TLR4和CD14發出信號，促進肥胖和胰島素抵抗的發生、升高脂肪組織中的炎癥因子水平[89]。MCFAs能夠調節革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的比例，降低厚壁菌和變形菌比例，提高擬桿菌和可產生SCFAs的細菌比例，從而改善炎癥和肥胖[90]。MCFAs能夠抑制由于HFD喂養導致的小鼠肝臟脂肪酸水平增加，降低F/B和變形菌豐度[50]。

MCFAs及其甘油酯對腸道微生態的影響匯總如表3所示。

表3 MCFAs及其甘油酯對腸道微生態的影響Table 3 Effects of MCFAs and their glycerides on intestinal microecology

4.2 影響腸道微生物代謝物

腸道微生物組成和豐度的改變會導致腸道微生物代謝物的變化。SCFAs由腸道微生物發酵產生，厚壁菌門主要產生丁酸，擬桿菌門主要產生乙酸和丙酸[97]。SCFAs通過GPR信號調節Treg細胞的分化和免疫因子的產生，從而影響腸道免疫功能，并且GPR信號的激活介導了腦-腸軸之間的信號傳導[98]。SCFAs在維持腸道健康、改善肝臟糖代謝、促進腫瘤細胞凋亡、抑制病原微生物生長、促進胎兒神經系統發育等多方面具有積極的作用[75,98]。MLCT能夠增加擬桿菌豐度，劑量依賴性地增加糞便SCFAs的濃度[50]。單辛酸甘油酯能夠增加梭菌、毛螺菌等可產SCFAs的腸道微生物豐度[95]。

由肝臟產生的膽汁酸被腸道微生物代謝為次級膽汁酸，通過FXR和TGR5信號調節脂質代謝和膽固醇穩態。腸道中次級膽汁酸主要由梭菌屬產生，包括C.scindens、C.hiranonis、C.hylemonae和C.sordellii[99]。MCFAs可以促進糞便膽固醇排泄，但是并不能夠改善血清膽固醇譜[100]。三月桂酸甘油酯可以降低膽固醇的生物合成，促進膽汁酸的糞便排泄，從而改善膽固醇代謝，但是長期高劑量作用會加速LDL-C受體降解，減少LDL向肝臟轉運，導致血漿中LDL-C和總膽固醇水平升高，增加CVD風險[19]。

腸道微生物不直接產生5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），但是其代謝產生的SCFAs和膽汁酸可以刺激5-HT的釋放。機體90%的5-HT由腸道嗜鉻細胞產生，對維持正常的腸道神經系統（enteric nervous system，ENS）功能具有重要的作用[101]。5-HT和迷走神經受體結合后，可延緩胃排空、增加飽腹感[102]。

GABA是一種廣泛存在于哺乳動物體內的中樞神經系統抑制性神經遞質，與ENS功能和中樞神經系統疾病有著密切的關系，腸道微生物中的雙歧桿菌和乳酸桿菌可產生GABA，通過迷走神經通路影響神經系統[103]。將瘦人群腸道微生物通過糞菌移植到代謝綜合征男性患者體內，結果表明后者血漿GABA水平升高，胰島素敏感性得到改善[104]。

4.3 激活GPR信號

GPR是哺乳動物體內的一類膜蛋白家族，所有的游離脂肪酸受體（free fatty acid receptor，FFAR）都屬于GPR，當脂肪酸和GPR結合時，GPR會發生構象變化，從而激活G蛋白，進一步調節免疫、能量代謝、激素分泌等[105-106]。GPR40（FFAR1）和GPR120（FFAR4）主要被LCFAs和不飽和脂肪酸激活；GPR41（FFAR3）和GPR43（FFAR2）被SCFAs激活；GPR84與百日咳毒素敏感的Gi/o蛋白偶聯，被M CFAs 特異性激活，胰島β 細胞中GPR 40 和Gq蛋白偶聯，MCFA 可作為配體激活GPR40[107]。GPR在腸道內高度表達，GPR的激活對調節機體葡萄糖穩態具有重要的作用。

MCFAs作為配體激活GPR40，腸道GPR40的激活會刺激腸道內分泌細胞分泌腸促胰島素，促進GLP-1和抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）的分泌[108]。胰島β細胞中GPR40的激活通過三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）介導的內質網釋放來增加胞質Ca2＋水平，從而使胰島β細胞去極化，促進胰島素的分泌[108]。癸酸誘導胰島β細胞中的GPR40激活，辛酸刺激胰島β細胞線粒體生酮，二者可協調改善胰島β細胞功能并促進脂毒性應激功能的恢復[67]。

LCTs的攝入會刺激腸道內分泌K細胞產生GIP，而GIP的過多產生會導致肥胖和胰島素抵抗，MCFAs通過抑制GPR120信號來抑制LCFAs誘導的膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）作用，增加細胞內Ca2＋濃度，從而抑制LCFAs誘導的GIP過度分泌[109]。癸酸和月桂酸以劑量依賴性的方式促進腸道內分泌細胞STC-1中GLP-1的分泌，并且癸酸的作用是通過激活腸道GPR84而不是激活GPR40所介導的[110]。

腸道微生物代謝產生的SCFAs進入機體循環后與機體其他部位的GPR結合，進一步調節糖脂代謝[106]。在免疫細胞和脂肪組織中的GPR84激活可能對健康產生不利的影響。GPR84是一種促炎受體，激活后會加劇LPS誘導的多形核白細胞中IL-8和巨噬細胞中TNF-α的產生，通過增強NOD樣受體熱蛋白結構域蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性體的激活，促進巨噬細胞的促炎M1極化，從而促進腸道炎癥的發生[111-112]。HFD誘導促炎巨噬細胞浸潤脂肪組織，導致脂肪組織中GPR84表達量升高，癸酸-GPR84信號增強了TNF-α對脂肪細胞3T3-L1中脂聯素表達的抑制作用，可能會促進肥胖和糖尿病的惡化[113]。

4.4 中鏈脂肪酸單甘酯改善腸道微生態

中鏈脂肪酸單甘酯作為食品添加劑能調節小鼠腸道微生物，有助于維持正常的腸道功能，改善HFD誘導的肥胖[94,114-116]。正常飲食中添加單辛酸甘油酯（glycerol monocaprylate，GMC）能夠增加腸道微生物的α-多樣性，使乳酸桿菌和產SCFAs的細菌豐度升高，有助于維持腸道穩態[94]。補充GML能夠降低體循環TNF-α、IL-6和LPS水平，改善全身性炎癥[114]。中、高劑量GML能夠改善HFD誘導的腸道絨毛高度降低和隱窩深度增加，有助于提高腸道運動性和消化吸收能力[116]。GML預處理能夠促進雙歧桿菌和乳酸桿菌在腸道中的定植，增加糞便SCFAs水平，可預防由葡聚糖硫酸鈉誘導的腸道微生物失調和結腸炎的發生，并且研究表明，GML飲食小鼠的腸道微生物通過糞菌移植可以重塑抗生素處理小鼠的腸道微生物群[117]。然而，正常飲食添加GML會促進腸道菌群失調，升高血清LPS水平，加劇全身性炎癥[115]。正常飲食中添加單癸酸甘油酯（glycerol monodecanoate，GMD）能夠增加腸道微生物的α-多樣性，在提高胰島素敏感性、改善葡萄糖穩態和抗炎方面表現出了良好的作用效果。

5 結語

膳食添加MCFAs及其甘油酯可以通過激活GPR信號、抑制食欲、促進脂肪組織分解、調節mTOR信號通路、調節腸道微生態，改善代謝綜合征。腸道微生態作為影響機體健康的一大靶點，得到了廣泛的關注，但是目前關于MCFAs及其甘油酯對腸道微生態調控機制的研究并不充分。

現階段，有關MCFAs及其甘油酯作為飼料添加劑在動物養殖方面改善腸道微生態的研究較多，但是作為食品添加劑對人體腸道微生態的影響研究較為缺乏。MCFAs及其甘油酯會影響腸道微生物的組成和豐度，但是目前的研究大部分采用16S rRNA測序[91,96,118]，只能精確到屬水平，未能明確具體菌株在MCFAs及其甘油酯改善代謝綜合征中的作用。MCFAs在小腸段被吸收，那么MCFAs及其甘油酯是通過改善機體代謝間接地影響腸道微生態，還是直接在腸道發揮作用再影響機體健康，這是一個值得探討的問題。通過同位素示蹤的方法可以研究不同腸道微生物對營養素的偏好和利用情況，有助于明確MCFAs及其甘油酯在塑造腸道微生物群中的作用[119]。疾病的發展過程通常伴隨著腸道微生態的變化，腸道微生態的變化和機體健康之間的因果關系尚不明確。通過無菌小鼠、糞菌移植的手段可以對腸道微生物在改變機體代謝和疾病發展過程中的具體作用進行驗證[117,120]。有關MCFAs及其甘油酯對腸道微生態影響的研究大部分停留在腸道菌群及其代謝物的變化層面，具體的分子機制尚不明晰。今后可采用多組學聯用技術[121]，以更加明確腸道微生態在改善代謝綜合征中的具體作用，從而對MCFAs及其甘油酯的實際應用提供更有力的科學依據。