肝門部膽管癌門靜脈栓塞后剩余肝臟體積增生速度預測因素分析

黃 劍，張小鋒，閆少磊，徐振遠，王向東，何成健，周 靜，徐 偉，葛乃建，楊業發

肝門部膽管癌惡性程度很高、預后較差，僅20%～35%患者就診時符合手術指征［1］，外科手術切除范圍大，術后并發癥多［2-3］。并發癥中最嚴重的是剩余肝臟體積（future liver remnant，FLR）保留不足導致的急性肝衰竭，發生率為22%～33%，病死率高達52%～68%，因此術前增加FLR 是防止術后肝衰竭最有效策略［3-6］。目前臨床上廣泛采用的增加FLR 方式為門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE），但術后仍有約32%患者無法完成根治性手術，主要原因為等待FLR 增生時腫瘤進展，其次為FLR 增生緩慢或不增生［7-8］。

本中心既往研究發現，PVE 后約3 周部分患者肝臟體積復測時FLR 增生不理想，不得不花更長時間等待增生。目前鮮見研究報道肝門部膽管癌PVE 后患者FLR 增生與時間的關系。本研究分析肝門部膽管癌PVE 后FLR 增生的影響因素及FLR 增生與時間的關系，以指導預測PVE 后大致外科手術時間。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年1 月至2022 年1 月在海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院完成PVE 治療的107例肝門部膽管癌患者臨床資料。排除臨床資料收集不全、失訪及未按要求接受2 次三維體積測定的44 例患者，最終63 例納入本次研究。

1.2 患者納入與排除標準

納入標準：①術前病理或臨床診斷為肝門部膽管惡性腫瘤；②有膽管癌根治術手術指征并簽署知情同意書；③FLR 經三維成像測定＜45%；④肝功能Child-Pugh 分級為A 級，或梗阻性黃疸經皮經肝膽管引流術（PTCD）后膽紅素下降至85.5 μmol/L 以下。排除標準：①三維成像測定FLR≥45%；②腫瘤肝內轉移無法切除或肝外轉移；③Child-Pugh 分級為B/C 級；④預保留肝葉內門靜脈閉塞、血栓或癌栓無法穿刺；⑤伴有其他疾病不適合行PVE 或外科手術治療。

1.3 手術操作

患者PVE 前1 周內及PVE 后2 周后接受三維體積測量，主要計算左右半肝體積、腫瘤體積、全肝體積（total liver volume，TLV）、FLR，并計算FLR/TLV 比值［9］。PVE 手術：彩色超聲導引下21 G EV 針由對側路徑穿刺門靜脈左/右支并置管造影，黑泥鰍導絲聯合導管超選門靜脈一級分支，再微導管超選進入二級分支；以α-氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）組織膠或聚乙烯醇（PVA）微球聯合彈簧圈栓塞門靜脈各分支，可于距門靜脈主干開口1 cm 遠側使用可解脫帶纖維毛彈簧圈（美國Boston 科技公司）栓塞，防止栓塞劑移位致異位栓塞［10］。待第2 次三維體積明確FLR 符合要求后，再行外科肝門部膽管癌根治切除術。

1.4 觀察指標

主要觀察指標：FLR 增生速度影響因素、FLR 增生速度［（PVE 后FLR/TLV-PVE 前FLR/TLV）/PVE后至復查肝臟增強CT 時間］及簡單預測增生速度模型公式。次要觀察指標：PVE 及外科手術并發癥、肝門部膽管癌手術率。

1.5 統計學分析

采用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，PVE 前后資料對比用配對t 檢驗；分類計算資料以例數或百分比表示，用χ2檢驗。多重線性回歸分析FLR 增生速度的影響因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

63 例患者中43 例因梗阻性黃疸PVE 前接受PTCD 減黃治療，8 例術前出現膽道感染。PVE 前后總膽紅素（total bilirubin，TBil）、白蛋白（ALB）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、國際標準化比值（INR）、血小板計數（PLT）比較，差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 患者一般臨床資料

PVE 前后體積變化見表2。PVE 后（25.43±11.01）d患者FLR、FLR/TLV 與PVE 前相比顯著增加（均P＜0.05），每日FLR 增生速度為（0.47±0.29）%，PVA 組、NBCA 組分別為（0.40±0.27）%、（0.56±0.30）%（t=2.213，P=0.03）。多重線性回歸分析顯示，膽道感染（t=-2.07，P=0.04）、ALP 升高（t=-2.99，P=0.004）是FLR 增生速度的影響因素（見表3），且膽道感染及ALP 升高會減緩FLR 增生速度。獲得每日FLR/TVL 增生的簡單預測公式為：Y＝0.61－0.001X1－0.22X2（Y 為FLR/TVL每日增生速度，X1為ALP，X2為膽道感染）。

表2 PVE 前后體積變化（±s）

表2 PVE 前后體積變化（±s）

表3 多重線性回歸分析FLR 增生速度的影響因素

手術相關并發癥見表4。1 例栓塞部位膽汁瘤，1 例NBCA 膠脫落移位致門靜脈左支遠端誤栓，均未影響后續手術；1 例（1.59%）出現門靜脈主干血栓，致左肝體積較PVE 前縮小，失去手術指征。

表4 手術相關3～4 級并發癥

PVE 后肝門部膽管癌根治術及預后顯示，63 例PVE 患者中55 例（87.30%）最后成功完成肝門部膽管癌根治術，8 例未接受肝門部膽管癌根治術患者中腫瘤進展及轉移5 例，FLR 增生不足2 例，PVE后門靜脈血栓致FLR 減少1 例。30、90 d 內各死亡2 例。

3 討論

肝門部膽管癌術后肝衰竭發生率及病死率均較高，主要原因為術后FLR 不足［3，6］，FLR＜45%患者術后因肝衰竭死亡高達29%，90 d 內病死率達31%［8］。PVE 是臨床上促進FLR 增生的標準治療方法，可有效拓寬肝門部膽管癌手術適應證，降低手術相關并發癥發生率及術后死亡率，但部分患者即使接受PVE，也仍無法完成二期手術切除腫瘤［2-3，6］。有Meta 分析發現，PVE 后仍無法二期手術切除肝惡性腫瘤患者占24.1%～36.0%，主要原因為腫瘤進展及肝臟增生不足［8］。本研究中PVE 至二期手術時間為（25.43±11.01）d，8 例（12.7%）未完成膽管癌根治術患者中5 例因等待FLR 增生時腫瘤進展，2 例為FLR 增生不足，1 例為PVE 術后門靜脈血栓致FLR 較術前反而減少。多項研究認為，PVE 至二期外科手術時間為16～49 d［3，11］。這很難讓臨床醫師把握，等待FLR 增生時間太長會因腫瘤進展失去手術機會，太短FLR 增生又不足。

提高FLR 增生速度有利于縮短二期手術時間，增加患者手術機會。PVE 多主張門靜脈近側聯合遠側全程栓塞，近側避免門靜脈再通，遠側減少動脈門靜脈分流［11-12］。國內外研究認為，NBCA 組織膠對FLR 增生的效果可能比PVA、明膠海綿等更好［13-14］。本中心2019 年前采用PVA 顆粒聯合彈簧圈行肝門部膽管癌術前PVE 治療，之后開始以NBCA 膠栓塞門靜脈，發現其促進FLR 增生的效果較好于PVA聯合彈簧圈［10］。本研究中多重線性回歸分析結果雖未說明栓塞材料優劣，但進一步獨立樣本t 檢驗對比了兩種材料對FLR 增生速度的影響，結果NBCA還是優于PVA（t=2.213，P=0.03），與既往國內外研究報道結果類似。

多種調控因子和相關因素均可影響肝細胞增生，主要生長因子包含肝細胞生長因子、內皮細胞生長因子及轉化生長因子-α，相關影響因素包含糖尿病、營養不良、年齡、感染、慢性肝臟炎癥及膽道梗阻等［15-17］。為了明確各因素對FLR 增生速度的影響及簡單預測增生速度的模型，本研究對患者各因素行多重線性回歸分析，結果顯示膽道感染及ALP是影響FLR 增生速度的因素。肝門部膽管癌常伴發梗阻性黃疸及膽道感染。膽道感染后肝實質內出現嚴重炎癥反應，各種炎癥因子損傷破壞肝細胞可導致肝細胞增生不良［15］。膽道梗阻檢驗上表現為TBil和ALP 升高，ALP 值代表肝臟膽汁淤積程度，膽汁淤積嚴重時肝細胞增生也較慢［16］。本研究顯示TBil并非影響FLR 增生速度的因素，可能與43 例患者術前接受PTCD 減黃治療有關，PVE 前TBil 并不能真實反應肝臟膽汁淤積程度；肝硬化也不是FLR 增生速度的影響因素，僅有6 例患者有肝硬化且并不嚴重，肝門部膽管癌與肝細胞癌病因不同，與乙型肝炎、肝硬化關系并不大，故小樣本病例不一定能反應真實情況。本研究最終得到每日FLR/TVL 增生的簡單預測公式為：Y＝0.61－0.001X1－0.22X2，可簡單預測PVE后復測FLR 時間，避免盲目選擇手術時間。

本研究存在一定局限性：①患者第2 次測量肝臟FLR 時間因無確切的體積增生模型，均依據國內外研究估算2～6 周，故不排除部分患者可能會因等待時間太長錯過手術機會；②有44 例患者未納入研究，今后將嚴格加強患者診治規范與隨訪；③樣本量相對較小，不排除可信度下降，需進一步擴大樣本量，以改良FLR/TVL 增生估算公式。

綜上所述，PVE 可有效促進肝門部膽管癌患者FLR 增生，膽道感染及ALP 升高會減緩FLR 增生速度，FLR/TVL 增生速度簡易預測公式有助于指導選擇二期手術時間。尚需通過擴大樣本量，進一步提高PVE 后FLR 增生速度模型的準確性和實用性。