妊娠合并戊型肝炎研究進(jìn)展

鐘曼華， 王靜月， 黃緣

1 珠海市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院）感染肝病科， 廣東 珠海 519000； 2 清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽內(nèi)科， 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 102218

1 病原學(xué)及流行病學(xué)

戊型肝炎病毒（HEV）是一種RNA病毒，包括8種基因型，但引起人類戊型肝炎的HEV主要是基因1至4型。HEV主要經(jīng)糞-口傳播，HEV-1和HEV-2只感染人類，可通過受污染的水源引起爆發(fā)流行；HEV-3及HEV-4為人畜共患，其中HEV-4亦被稱為豬戊型肝炎病毒，這兩個基因型主要是人食用未煮熟的被感染的動物肉制品導(dǎo)致散發(fā)流行［1］。HEV-5及HEV-6僅見于野豬中，HEV-7及HEV-8見于駱駝，亦有報(bào)道［2］HEV-7可感染食用駱駝肉或駱駝奶的人群。由于HEV可引起無癥狀感染，有報(bào)道［3］受污染的血制品傳播HEV的案例。此外，HEV還可由母嬰垂直傳播，但尚無證據(jù)顯示HEV可通過母乳喂養(yǎng)傳染［4］。

在一篇中東國家的Meta分析［5］中，7個研究的綜合結(jié)果顯示中東孕婦抗-HEV IgG血清陽性率為47.9%，但各地區(qū)差異極大，最低為伊朗僅0.8%，最高為埃及達(dá)84.3%。另一篇Meta分析［6］綜合了52個研究包含11 663名孕婦的數(shù)據(jù)，有癥狀孕婦的抗-HEV IgM陽性率為49.6%，進(jìn)一步分析表明此陽性率在東南亞最高，次之為東地中海、非洲，歐洲最低。但在另一項(xiàng)分析了15個研究包含11個國家的Meta分析則提示，非洲的抗-HEV IgG血清陽性率最高（22%）、次之為亞洲（11%）、歐洲最低（3%）；若以國家來看，蘇丹最高（61.3%），意大利最低（3.4%）［7］。

我國是戊型肝炎高流行區(qū)，呈多基因型混合流行，曾有HEV-1污染食物或水源污染導(dǎo)致的小型爆發(fā)流行。但近年來我國HEV-4型相關(guān)戊型肝炎已超過HEV-1［8-9］，感染者以中老年男性為主。我國普通人群中的抗-HEV IgG陽性率約27.3%、抗-HEV IgM約1.8%［10］，部分地區(qū)妊娠女性的抗-HEV IgM陽性率可達(dá)3.32%［11］。考慮到我國人口基數(shù)，妊娠合并戊型肝炎感染非常值得重視。

2 妊娠合并戊型肝炎患者的預(yù)后

妊娠合并戊型肝炎圍產(chǎn)期臨床表現(xiàn)及妊娠結(jié)局多樣，并且有明顯的地域差異。臨床表現(xiàn)從無癥狀感染到急性肝炎，甚至肝衰竭、孕產(chǎn)婦死亡，均有可能發(fā)生，妊娠結(jié)局與臨床表現(xiàn)的輕重有直接關(guān)系。其原因除了人種、醫(yī)療水平外，考慮與當(dāng)?shù)亓餍谢蛐陀嘘P(guān)。

合并HEV急性感染的孕婦病死率高達(dá)26%［12］，主要的死亡原因是肝衰竭（發(fā)生率約55%～65%）和產(chǎn)科并發(fā)癥（如子癇、出血）等。此外，妊娠合并戊型肝炎還可導(dǎo)致其他并發(fā)癥，如早產(chǎn)（發(fā)生率高達(dá)50%）、產(chǎn)后出血、胎膜早破等［12］。戊型肝炎爆發(fā)流行的區(qū)域，HEV感染產(chǎn)婦的死產(chǎn)率是一般孕婦的2～3倍［6］。即使活產(chǎn)，受影響的新生兒可因黃疸、肝脾腫大、呼吸窘迫綜合征或膿毒癥在產(chǎn)后短期內(nèi)死亡。這些地區(qū)以HEV-1尤其是1a亞型為主［13］。

目前非洲報(bào)道的HEV基因型主要為1e、2b型［14］。埃及具有較高的HEV流行率，主要為無癥狀感染，有癥狀感染呈散發(fā)流行。當(dāng)?shù)睾喜EV感染的妊娠女性臨床嚴(yán)重程度與未妊娠者無明顯差異［15］。當(dāng)?shù)厝焉锱钥?HEV IgG陽性率可高達(dá)78%，推測其預(yù)后較好的原因可能為：該國人群多在兒童時期發(fā)生無癥狀感染，當(dāng)再次暴露于病毒后可因抗體滴度升高而沒有出現(xiàn)癥狀；或者在埃及廣泛流行的HEV為毒性較低的基因型［15］。尼日利亞一項(xiàng)納入了200名孕婦的研究［16］也顯示HEV感染沒有顯著影響孕產(chǎn)婦和胎兒的結(jié)局。

歐美國家以HEV-3散發(fā)流行為主，近年報(bào)道的妊娠合并急性或慢性HEV-3感染病例均沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥［17-18］。此外，越南一項(xiàng)研究［19］納入了183名孕晚期婦女的研究顯示，當(dāng)?shù)厝焉锖喜⑽煨透窝琢餍新始s2%，均為HEV-3感染，未觀察到并發(fā)癥發(fā)生；同時，臍帶血中可檢出HEV IgG，但未檢測到HEV IgM及HEV RNA，未觀察到明確母嬰傳播。

我國近年來已轉(zhuǎn)為HEV-4為主的散發(fā)流行。2017年秦皇島地區(qū)妊娠合并HEV感染的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HEV感染孕婦的ALT水平比未感染孕婦的更高，卻未觀察到肝衰竭及死亡。但HEV感染與產(chǎn)科并發(fā)癥顯著有關(guān)：先兆早產(chǎn)、胎膜早破及先兆流產(chǎn)等妊娠不良結(jié)局發(fā)生率在HEV IgM陽性產(chǎn)婦中為33.3%（8/24），在HEV IgM及IgG均陽性的產(chǎn)婦中高達(dá)72.2%（13/18）。其中1名產(chǎn)婦檢測出HEV RNA，為基因4a型［20］。一項(xiàng)關(guān)于上海2009—2020年HEV感染育齡婦女（包含妊娠和非妊娠者）的研究顯示，住院的HEV感染孕婦中有85.23%無明顯臨床癥狀，未觀察到肝衰竭和死亡；但有高達(dá)42.99%的妊娠不良結(jié)局，包括早產(chǎn)和死產(chǎn)［21］。

3 妊娠合并戊型肝炎患者重癥化相關(guān)機(jī)制

妊娠合并戊型肝炎重癥化的機(jī)制極為復(fù)雜，與宿主機(jī)體內(nèi)免疫失衡、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等相關(guān)，此外孕期激素水平變化、營養(yǎng)不良等原因也可能參與了重癥化的過程（圖1）。在免疫方面，可能的原因包括以下幾個方面。

圖1 妊娠合并戊型肝炎患者重癥化相關(guān)機(jī)制假說圖Figure 1 Hypothesis of mechanism related to severe hepatitis E in pregnancy

（1）TH1/TH2平衡漂移。懷孕本身就會使母體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生變化，這些變化是為了保護(hù)胚胎和后來的胎兒免受強(qiáng)大的母體免疫系統(tǒng)的影響。即使沒有感染HEV，正常母體也會抑制由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫作用，包括以TH1為主的免疫反應(yīng)會轉(zhuǎn)移至以TH2為主的免疫反應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞活化，進(jìn)而保護(hù)胎兒［22］。TH2平衡漂移現(xiàn)象也見于HEV急性感染與HEV急性肝衰竭的患者，并且TH2平衡漂移被認(rèn)為與HEV感染的重癥化有關(guān)［23］。但當(dāng)孕婦感染HEV時，TH2平衡漂移的程度會比健康孕婦或HEV非妊娠病患更明顯［24］。此外，無論是否妊娠，HEV相關(guān)肝衰竭患者的HEV IgM及IgG滴度明顯高于輕癥患者，提示體液免疫過強(qiáng)可能導(dǎo)致病情加重［22］，而向TH2平衡漂移也會上調(diào)部分體液免疫功能，進(jìn)一步惡化病情。另一方面，感染HEV的孕婦更是有明顯的CD4+T淋巴細(xì)胞水平和CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值下降、CD8+T淋巴細(xì)胞水平升高，可能導(dǎo)致抗病毒能力減弱［25］。

（2）炎癥反應(yīng)。在整個妊娠期，抗炎和促炎的細(xì)胞因子平衡非常重要。相較未感染HEV的孕婦或感染HEV的普通人群，HEV感染的孕婦體內(nèi)炎癥因子TNF-α、IL-6、IFN-γ、TGF-β1更高，尤其是出現(xiàn)妊娠不良結(jié)局者增高［26］。最近一項(xiàng)研究［27］顯示記憶干T淋巴細(xì)胞（TSCM）過度產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子可能對HEV感染孕婦重癥化發(fā)病機(jī)制有重要影響，進(jìn)一步表明細(xì)胞因子風(fēng)暴在HEV感染孕婦中的作用。

（3）免疫反應(yīng)中的宿主因素。發(fā)生戊型肝炎相關(guān)肝衰竭的妊娠女性中，Toll樣受體3及其下游信號分子（如MYD88、IRF3、IRF7等）水平更低［4］，單核-巨噬細(xì)胞功能受損，對HEV的固有免疫觸發(fā)不足。NF-κB存在于多種免疫細(xì)胞中，密切參與固有免疫及獲得性免疫。孕婦體內(nèi)NF-κB表達(dá)下調(diào)，而在發(fā)生HEV相關(guān)肝衰竭的孕婦中觀察到NF-κB的組分p65的缺乏［25］。

其他可能參與重癥化的因素，包括激素水平［28-29］：感染HEV的孕婦體內(nèi)雌激素及其受體ESR1α和ESR2β水平顯著高于未感染HEV者；感染者中，妊娠不良結(jié)局（早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量嬰兒和死產(chǎn)）的孕婦雌激素水平較結(jié)局良好的孕婦更高。此外，營養(yǎng)不良亦是導(dǎo)致圍產(chǎn)期不良結(jié)局的可能因素［30］。

4 治療及預(yù)后相關(guān)因素

目前尚無抗HEV藥物獲批治療妊娠合并戊型肝炎。利巴韋林、聚乙二醇干擾素等對嚴(yán)重急性戊型肝炎或慢加急性肝衰竭的患者可能有效，但有明確的致畸毒性，在妊娠女性中使用受限。目前臨床治療仍以肝炎及肝衰竭的綜合對癥支持治療為主。若妊娠合并重癥戊型肝炎，還需根據(jù)孕產(chǎn)婦及胎兒情況選擇適當(dāng)時機(jī)終止妊娠［31］。故對于妊娠合并戊型肝炎，應(yīng)首先考慮預(yù)防。中國已批準(zhǔn)了HEV疫苗，該疫苗可預(yù)防有癥狀性急性肝炎，可避免因急性肝炎引起的膽汁淤積、肝功能異常甚至肝衰竭等高危因素的發(fā)生。故建議妊娠前接種疫苗。

近來戊型肝炎患者腸道菌群變化的研究也越來越受到關(guān)注。研究表明腸道菌群失調(diào)與HEV感染、急性戊型肝炎患者的HEV病毒載量顯著相關(guān)。γ-變形菌的豐富度不僅能區(qū)分急性戊型肝炎患者和健康人，更能預(yù)測急性戊型肝炎的嚴(yán)重程度［32］。由于藥物治療對孕婦戊型肝炎患者有許多限制，因此改變腸道菌群或許是緩解孕婦戊型肝炎重癥化的主要方式之一，值得未來進(jìn)一步深究。

及時識別出預(yù)后欠佳的孕婦非常重要，臨床上相對易獲得的預(yù)后相關(guān)因素的指標(biāo)有：（1）血生化。孕婦膽汁淤積容易引起胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、低體質(zhì)量嬰兒甚至胎死宮內(nèi)。同樣，在妊娠合并戊型肝炎者中，妊娠結(jié)局不良的孕婦血清總膽紅素、直接膽紅素及膽汁酸水平較結(jié)局良好者更高［21］。（2）激素水平。雌激素、黃體酮和人絨毛膜促性腺激素水平升高明顯者可能提示妊娠結(jié)局不良［28-29］。（3）HEV病毒載量。HEV感染者中，妊娠女性血清HEV RNA載量高于未妊娠女性，在妊娠期婦女中肝衰竭患者又高于未發(fā)生肝衰竭者。高病毒載量可能提示預(yù)后不良［4］。（4）HEV基因型。基因1型感染的孕婦預(yù)后差、妊娠結(jié)局不良，而其他型別尤其是3型致病能力弱。基因4型感染孕婦自身結(jié)局良好，但其胎兒/新生兒結(jié)局可能不良。（5）免疫指標(biāo)。CD4+T淋巴細(xì)胞水平下降、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值下降、CD8+T淋巴細(xì)胞水平升高提示孕婦感染HEV后肝炎可能較重甚至發(fā)生肝衰竭［25］，炎癥因子TNF-α、IL-6、IFN-γ、TGF-β1等升高則提示妊娠結(jié)局不良［26］。

宿主代謝物的動態(tài)變化可能影響肝臟疾病的發(fā)展，已有研究發(fā)現(xiàn)健康人、急性戊型肝炎患者、戊型肝炎相關(guān)急性肝衰竭患者之間的血清代謝物有顯著差異。代謝物的動態(tài)變化不僅與急性HEV感染和嚴(yán)重程度有關(guān)，某些代謝物的血清濃度甚至可預(yù)測戊型肝炎相關(guān)急性肝衰竭的預(yù)后，例如甘氨膽酸（glycocholic acid）、牛磺膽酸（taurocholic acid）、甘氨脫氧膽酸（deoxycholic acid glycine conjugate）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid）等代謝物［33］，這為預(yù)測肝損害提供了新的方法。

結(jié)合多個預(yù)后因子的預(yù)測模型，在預(yù)測戊型肝炎患者重癥化與死亡率方面的準(zhǔn)確率，顯然比僅考慮個別單一預(yù)后因子更為完整。例如針對戊型肝炎患者重癥化的HEV-LFS，此模型包含了膽堿酯酶、尿素氮、血小板、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，可精準(zhǔn)預(yù)測戊型肝炎肝衰竭的嚴(yán)重度［34］。另一個針對戊型肝炎患者的預(yù)測模型則結(jié)合了尿素氮、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、白蛋白、肌酸酐等7個預(yù)后因子，可精確預(yù)測戊型肝炎重癥化患者的1周、1個月、3個月的整體存活率［35］。這些預(yù)測模型所考慮皆為非侵入性指標(biāo)，在臨床使用上方便可行，對于早期發(fā)現(xiàn)重癥患者并早期治療也非常有幫助。

5 總結(jié)及展望

在流行HEV-1及部分流行HEV-2的國家，妊娠合并戊型肝炎極易重癥化并導(dǎo)致孕婦肝衰竭甚至死亡，同時可導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局。在HEV-3流行地區(qū)，妊娠合并戊型肝炎結(jié)局通常良好。目前中國已轉(zhuǎn)為以HEV-4為主的散發(fā)流行，部分地區(qū)妊娠女性的HEV IgM陽性率可達(dá)3.32%。有研究顯示我國妊娠合并戊型肝炎后孕產(chǎn)婦結(jié)局通常良好，但有較高的妊娠不良事件率，包括早產(chǎn)及死產(chǎn)等。因此需高度重視妊娠期HEV感染篩查及預(yù)后評估。建議對我國HEV流行率較高地區(qū)的妊娠女性，或合并基礎(chǔ)肝病（如慢性HBV或HCV感染、脂肪肝等）、肝功能異常的妊娠女性，常規(guī)篩查是否有HEV感染。由于HEV IgM出現(xiàn)周期短、可能出現(xiàn)假陽性［36］，建議同時完善HEV IgM及IgG聯(lián)合診斷并監(jiān)測IgG滴度變化。現(xiàn)有檢測HEV抗體的方法在特異性和敏感性方面存在顯著差異，免疫抑制的慢性HEV感染者甚至可能檢測不到HEV抗體［37］。雖然HEV RNA檢測才是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但目前HEV RNA檢測陽性率不高，這是因HEV RNA檢測主要使用逆轉(zhuǎn)錄PCR核酸擴(kuò)增技術(shù)，若操作不當(dāng)或相關(guān)樣本保存條件不佳，容易導(dǎo)致假陽性或假陰性結(jié)果［37］。血清HEV抗原檢測可輔助診斷急性和慢性HEV感染，其靈敏度和特異度也較高，與HEV RNA檢測有良好的互補(bǔ)性［38］。此外，尿液中HEV抗原陽性也是HEV現(xiàn)癥感染的證據(jù)之一［39］，尿中抗原出現(xiàn)較血液中更早并且陽性時間持續(xù)更久［40］，尿液HEV抗原檢測也可作為診斷手段。因此，對于妊娠女性HEV感染的診斷，建議以血清學(xué)HEV抗體與抗原檢測為主。但若血清學(xué)陰性，且肝功能異常原因不明的妊娠女性，建議有條件完善HEV RNA檢測。

已診斷HEV感染的妊娠女性，建議檢測血生化、激素水平、HEV RNA定量及基因型、T淋巴細(xì)胞亞群及炎癥因子檢測評估預(yù)后。上述指標(biāo)中，大部分醫(yī)院都已常規(guī)開展血生化、激素水平檢測，一些大型醫(yī)院亦可進(jìn)行T淋巴細(xì)胞亞群及炎癥因子檢測。但由于戊型肝炎目前散發(fā)為主、大部分患者預(yù)后良好，目前費(fèi)用及技術(shù)水準(zhǔn)要求較高的HEV RNA檢測在我國醫(yī)院并不普及。考慮到一些特殊人群（如妊娠、腫瘤、器官移植、免疫抑制人群等）合并戊型肝炎可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果，且HEV RNA定量與評估預(yù)后有關(guān)，希望將來病毒核酸檢測能更多地應(yīng)用于臨床。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：鐘曼華完成論文撰寫及文獻(xiàn)資料分析；王靜月參與文獻(xiàn)資料分析整理；黃緣指導(dǎo)并修改論文。