125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼治療進展期肝外膽管癌的效果和安全性分析

朱興書， 陳鵬飛， 張萌帆， 李方正， 陳金威， 張文廣， 段旭華， 任建莊， 韓新巍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科， 鄭州 450052

膽管細胞癌為膽道系統(tǒng)中的惡性腫瘤，根據(jù)解剖位置的不同分為兩種亞型：肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌。肝外膽管癌指的是源于肝外膽管包括肝門區(qū)至膽總管下端膽管的惡性腫瘤。肝門部膽管癌和遠端膽管癌兩者合稱為肝外膽管癌［1］。手術(shù)切除是其首選的治療方式，但多數(shù)患者由于缺乏特定癥狀，確診時已經(jīng)失去根除手術(shù)機會［2］。無法行根治性手術(shù)切除的患者，順鉑聯(lián)合吉西他濱作為一線化療方案，中位生存期（median overall survival，mOS）為11.7個月［3］。但存在部分患者不能耐受副反應(yīng)或不愿接受化療，所以繼續(xù)探索進展期肝外膽管癌的姑息性治療方法受到極大關(guān)注。

近年來，125I腔內(nèi)照射聯(lián)合膽道支架植入用于治療進展期肝外膽管癌［4-6］，可快速改善黃疸癥狀，并延長支架通暢時間及患者生存期。此外有研究使用酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼單藥用于治療膽管癌，并且觀察到良好的抗腫瘤效果［7-8］，但目前尚未有研究證實125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼能進一步改善患者的預(yù)后。因此本研究對125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼治療進展期肝外膽管癌的有效性和安全性進行探索。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2021年11月就診于本院介入科并經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)檢查確診為肝外膽管癌患者25例，根據(jù)不同的治療方案分為：125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼組患者13例（聯(lián)合組）和單純125I腔內(nèi)照射組12例（對照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行膽道內(nèi)鉗夾活檢病理證實為肝外膽管癌；（2）肝功能分級為Child-Pugh A、B級；（3）沒有外科手術(shù)機會或者身體不能耐受外科手術(shù)；（4）無嚴重凝血功能障礙；（5）不愿或者身體不能耐受一線化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）碘劑過敏；（2）重要臟器嚴重功能不全，不能耐受治療；（3）依從性差，未能配合持續(xù)治療。

1.2 設(shè)備和材料 血管造影機（SEMENS公司，Artis Q zeego），經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）套裝、KMP導(dǎo)管（美國COOK公司）。膽道自膨脹支架（selfexpandable metallic biliary stent，SEMS）：鎳鈦合金支架（太雄醫(yī)療有限公司），長度6～10 cm，直徑8～10 mm；125I粒子（天津賽德生物有限公司），籽源長度（4.5±0.2） mm，直徑（0.80±0.03） mm，半衰期59.4 d，平均活度0.79 mCi。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 （1）患者仰臥于血管造影機檢查臺上，肝區(qū)消毒、鋪巾，利多卡因局麻注射后采用22G千葉針成功穿刺肝內(nèi)膽管，造影證實后引入PTCD穿刺套裝，交換引入0.89 mm（0.035 inch）導(dǎo)絲及5F KMP導(dǎo)管，二者配合下打通膽道梗阻段并行膽管造影，造影反復(fù)證實梗阻段位置。（2）交換入加硬導(dǎo)絲，經(jīng)加硬導(dǎo)絲引入8F鞘管，鞘管頭端抵緊梗阻段起始部，經(jīng)鞘管引入膽道活檢鉗并推出鞘管后，張開活檢鉗在病變內(nèi)前推5～10 mm，然后收緊活檢鉗夾取病變組織，放入10%甲醛溶液標(biāo)本瓶中固定，反復(fù)3～5次，夾取2～3塊白色病變組織，行病理學(xué)檢查［9］。后拔除鞘管，經(jīng)導(dǎo)絲引入8.5F或10.2F引流管，遠端成袢于膽道或者腸道內(nèi)，外固定。（3）待病理結(jié)果證實并取得家屬及患者同意后，行膽道支架植入及將125I粒子鏈置入膽道內(nèi)。（4）粒子鏈的制作：根據(jù)CT /MRCP顯示腫瘤范圍計算出所需125I粒子量，體外將PTCD引流套件中4F軟管剪至需要的長度，遠端加熱封閉，所需的粒子自近端逐一裝填入軟管內(nèi)，近端管腔以明膠海綿條堵塞，用以固定粒子位置。（5）透視下將8.5F或10.2F引流管送入膽道內(nèi)，后125I粒子鏈經(jīng)膽道引流管引入并覆蓋病變區(qū)域。（6）術(shù)后3天內(nèi)行單光子發(fā)射計算機斷層成像檢查明確放射劑量分布。2個月后拔出粒子鏈，根據(jù)影像學(xué)檢查及檢驗學(xué)檢查決定是否再次植入粒子鏈（圖1）。

圖1 49歲男性膽管惡性腫瘤伴梗阻性黃疸患者活檢和介入治療過程Figure 1 Biopsy and interventional procedure in a 49-year-old male patient with biliary malignancy with obstructive jaundice

1.3.2 聯(lián)合組 在對照組的治療方法上，患者術(shù)后給予侖伐替尼口服，劑量為12 mg/d（體質(zhì)量≥60 kg者）或8 mg/d（體質(zhì)量＜60 kg者），1、2級不良事件可以繼續(xù)使用藥物治療，如果發(fā)生3級藥物相關(guān)不良事件可降低藥物劑量至8 mg/d或暫時中斷治療至癥狀降至1、2級不良事件，發(fā)生4級不良事件則立即停止藥物治療，因腫瘤進展或者不可耐受任何級別藥物不良事件，患者均可自行選擇停止藥物治療。

1.4 隨訪及療效評估 采用電話隨訪、門診、微信和住院檢查相結(jié)合的方式進行隨訪。觀察指標(biāo)主要有以下幾點：（1）兩組患者的技術(shù)成功率，技術(shù)成功定義為成功置入膽道支架和125I粒子鏈，且置入后對比劑流暢通過支架；（2）兩組患者術(shù)前和術(shù)后1個月TBil、DBil、ALT和AST等肝功能指標(biāo)；（3）兩組患者的支架通暢情況和生存情況，支架通暢期定義為治療開始至再發(fā)黃疸并經(jīng)CT/MRI檢查證明支架堵塞的時間間隔，或無黃疸復(fù)發(fā)患者的死亡時間或最后隨訪時間，生存期定義為從接受該研究的方案治療到最后隨訪的時間或患者死亡時間；（4）參考《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》（CTCAE）5.0版記錄聯(lián)合組患者藥物相關(guān)不良事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析用SPSS26.0及GraphPad Prism8.0軟件進行，正態(tài)分布的計量資料用表示，兩組間比較采用成組t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料用M（P25～P75）表示，兩組比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗評估生存期和支架通暢情況。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征 聯(lián)合組和對照組患者基線資料具有可比性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者基線資料對比Table 1 Comparison of information between the two groups

2.2 技術(shù)成功率及肝功能變化 隨訪時間為4～20個月，兩組患者均成功植入膽道支架和125I粒子鏈，技術(shù)成功率100%。治療后1個月兩組間TBil、DBil、ALT和AST差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05）。兩組患者組內(nèi)術(shù)前和術(shù)后1個月血清TBil、DBil、ALT和AST比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05）（表2、3）。

表2 兩組間治療后1個月肝功能指標(biāo)對比Table 2 Comparison of liver function indicators between the two groups at 1 month after treatment

表3 兩組患者治療前、治療后1個月肝功能指標(biāo)組內(nèi)比較Table 3 Comparison of liver function indicators before and after 1month of treatment in two groups

2.3 支架通暢情況和生存情況 對照組和聯(lián)合組的mOS分別為11.5（8.0～13.6）個月和15.6（14.8～16.7）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008）；對照組和聯(lián)合組的支架通暢期分別為7.0（5.6～8.5）個月和9.5（7.2～13.5）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022）（圖2、3）。

圖2 兩組患者的生存期比較Figure 2 Comparison of survival between the two groups of patients

圖3 兩組患者的支架通暢時間比較Figure 3 Comparison of stent patency times between the two groups

2.4 侖伐替尼相關(guān)不良事件 聯(lián)合組13例患者均出現(xiàn)藥物不良事件，但無5級不良事件發(fā)生。其中主要不良事件為高血壓、乏力、食欲減退、手足綜合征等，3～4級藥物不良事件的發(fā)生情況為高血壓1例、腹痛1例、蛋白尿1例，所有不良事件經(jīng)對癥處理、降低服用藥物劑量或者停止服用藥物后好轉(zhuǎn)（表4）。

表4 聯(lián)合組不良事件的發(fā)生情況Table 4 Occurrence of adverse events in the combined group

3 討論

肝外膽管癌引起的惡性膽道梗阻性黃疸，需要迅速引流膽汁，降低膽紅素，改善肝功能，目前125I粒子聯(lián)合支架植入已經(jīng)成為包括膽管癌、膽囊癌、胰腺癌等在內(nèi)的腫瘤導(dǎo)致的惡性膽道梗阻的重要治療方法［5-6，10］，中位支架通暢期為231～279天，mOS為310～454天，粒子的持續(xù)輻射作用能抑制腫瘤細胞，減少膽道內(nèi)膜的增生，同時改善細胞免疫功能［11］，但隨后仍會因為支架上下緣新發(fā)腫瘤、腫瘤向支架腔內(nèi)生長、膽泥堵塞等問題會引發(fā)膽道堵塞［12］，所以如何有效控制腫瘤的生長進而延長支架通暢時間和進一步改善預(yù)后仍然是一個難題。

近年來，靶向治療已成為進展期膽管癌的一種選擇［13］。既往有報道使用索拉非尼單藥、瑞戈非尼單藥用于治療膽道惡性腫瘤［14-15］，但效果均不理想。既往研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子受體4（fibroblast growth factor receptor-4，F(xiàn)GFR-4）和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）在膽管癌患者中高表達，且與患者的不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)［16-18］。侖伐替尼是一種多靶點選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制VEGFR、FGFR1-4、PDGFRα、RET和KIT［19-22］。有研究［7］使用侖伐替尼單藥治療不可切除膽道惡性腫瘤患者26例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為11.5%，中位無進展生存期（median progression-free survival，mFPS）為3.19個月，mOS為7.35個月，顯示出良好的抗腫瘤效果。另一項使用侖伐替尼單藥治療不可切除膽道惡性腫瘤的研究［8］也顯示出較好的療效，其ORR為12%，mFPS為3.8個月，mOS為11.4個月。本研究中聯(lián)合組患者規(guī)律口服侖伐替尼，相對于對照組，具有更長的支架通暢期（9.5個月 vs 7.0個月）和mOS（15.6個月 vs 11.5個月），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究兩組患者治療1個月后，黃疸和肝功能均有明顯改善，每組患者治療前后TBil、DBil、ALT和AST差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究對照組患者的中位支架通暢期和mOS與上述3個使用125I粒子聯(lián)合支架植入治療惡性膽道梗阻的研究［5-6，10］相似，而聯(lián)合組患者中位支架通暢期和mOS則較上述研究延長。此外，與上述2個使用侖伐替尼單藥治療晚期膽道惡性腫瘤的研究［7-8］比較，聯(lián)合組患者的mOS明顯延長。分析聯(lián)合組顯示出更強的抗腫瘤效果的原因：（1）125I粒子持續(xù)放出γ射線破壞腫瘤細胞，同時改善細胞免疫功能；（2）侖伐替尼抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRa、KIT、RET等使得腫瘤血管的生成減少，進而抑制腫瘤的生長；（3）侖伐替尼通過減少腫瘤相關(guān)巨噬細胞的數(shù)量和增加CD8+T淋巴細胞的數(shù)量，進而調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和控制腫瘤的生長［23］。

在治療安全性方面，聯(lián)合組患者均出現(xiàn)藥物不良事件，主要為高血壓、乏力、食欲減退、手足綜合征等，3、4級不良事件的發(fā)生率為23.1%，無5級不良事件的發(fā)生。3、4級不良事件發(fā)生率與Wang等［8］先前采用侖伐替尼單藥治療晚期膽道惡性腫瘤患者的19.5%相類似，但遠低于Makoto等［7］采用侖伐替尼治療晚期膽道惡性腫瘤患者的80.5%，分析原因可能為：聯(lián)合組患者口服的藥物劑量為12 mg/d（體質(zhì)量≥60 kg）或8 mg/d（體質(zhì)量＜60 kg），與Wang等研究中的藥物劑量一致，低于Makoto等研究中的24 mg/d，提示不良事件的發(fā)生可能與藥物劑量大小相關(guān)。雖然聯(lián)合組相關(guān)不良事件較多，但是經(jīng)過對癥處理或者減輕劑量、停藥后，癥狀均有效緩解，可見125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼治療進展期肝外膽管癌是一種安全的治療方法。

雖然本研究提示125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼治療進展期肝外膽管癌存在良好的療效，但本研究存在一些局限性：樣本量較小，為單中心回顧性研究，存在一定的選擇偏倚及受試者偏倚，所得結(jié)論需要前瞻性、大樣本、多中心對照研究進一步評估。在今后的研究中，將會繼續(xù)納入更多的病例，以驗證該結(jié)論。

綜上所述，對于進展期肝外膽管癌患者，125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼比單純125I腔內(nèi)照射更有優(yōu)勢，是一種安全、有效的治療方案。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2023年3月6日經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過，批號：2023-KY-0064，符合《赫爾辛基宣言》，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：朱興書負責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫及修改論文；陳鵬飛、張萌帆負責(zé)修改論文；李方正、陳金威參與收集數(shù)據(jù)與資料分析；任建莊、段旭華、張文廣擬定課題設(shè)計，寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章；韓新巍負責(zé)寫作思路并最后定稿。