高氧療法在惡性腫瘤患者治療中應(yīng)用的研究進展

莊 嚴 江春平 吳俊華

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210093

氧氣治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中應(yīng)用最廣泛的治療方法之一，是最常見的一種危重患者干預(yù)措施[1]。高氧療法治療腫瘤的早期研究表明，氧氣治療可以促進腫瘤的發(fā)生，隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，氧氣治療通過逆轉(zhuǎn)腫瘤缺氧[2]和產(chǎn)生活性氧[3]來發(fā)揮抗腫瘤作用，免疫功能的恢復(fù)也是一種可能的機制[4]。目前，已研發(fā)出多種能夠有效改善腫瘤細胞氧含量的方法，除了呼吸高濃度氧氣外，還包括碳氧呼吸（95%O2+5%CO2）誘導(dǎo)腫瘤高氧[5]、納米材料遞送氧氣/產(chǎn)生氧氣[6-7]及熱療通過增加腫瘤內(nèi)的血流量增加腫瘤氧合[8]等方法。對于患者來說，高氧似乎是普遍安全的，因為它的副作用很少，氧中毒主要出現(xiàn)在使用非常大的劑量和比推薦使用時間更長時[9]。然而，盡管人們對高氧治療的興趣和高氧治療相關(guān)的臨床試驗在不斷增加，但高氧在腫瘤治療中的應(yīng)用仍處于探索階段，需要進一步根據(jù)腫瘤類型、轉(zhuǎn)移部位及治療方式來規(guī)范化和個性化實施高氧治療。本文就高氧療法在腫瘤治療中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 高氧療法的抗腫瘤作用

起初，高氧對癌細胞的影響尚不清楚。隨著高氧研究的深入和對腫瘤缺氧微環(huán)境認識的加深，研究表明常壓和高壓吸入高氧時可以不同程度地減少腫瘤缺氧區(qū)域，對缺氧誘導(dǎo)因子同樣有抑制作用[10-11]。正常細胞和腫瘤細胞對氧化應(yīng)激變化有不同的反應(yīng)，腫瘤細胞對高氧誘導(dǎo)的活性氧表現(xiàn)出更高的敏感性[12]。高氧24 h 后，癌細胞中活性氧水平較正常細胞明顯升高[13]。凋亡因子（Bax、caspase 1）也參與了腫瘤細胞在高氧反應(yīng)下的壞死[14-15]，高氧對腫瘤增殖的抑制作用可以通過下調(diào)MAPK 通路及抑制糖酵解代謝實現(xiàn)[16]。高氧（60%O2，6 h/d)抑制MYC/SLC1A5 軸驅(qū)動的細胞內(nèi)代謝重編程可能是減少肺癌轉(zhuǎn)移的主要機制[17]。根據(jù)目前的研究，呼吸性高氧對多種類型的腫瘤均有抑制作用，但效果差強人意。盡管呼吸高氧已被證明是消除腫瘤缺氧的有效方法之一，但在臨床上單獨使用高氧治療腫瘤效果令人擔(dān)憂。因此，將高濃度氧氣與其他臨床治療方案相結(jié)合，有望改善其他治療方式，最大限度地提高當(dāng)前腫瘤治療的排斥現(xiàn)象。

2 高氧在腫瘤治療中的輔助作用

2.1 高氧在放療中的應(yīng)用

高壓氧治療是將氧氣作為一種藥物，將其溶解在血漿中，被發(fā)現(xiàn)能改善缺氧腫瘤細胞的供氧，這種治療方法已與放射治療結(jié)合用于治療惡性腫瘤。膠質(zhì)瘤治療結(jié)果證明了常規(guī)分次高壓氧后立即給予照射相比于單獨治療具有顯著的抗腫瘤活性，聯(lián)合組腫瘤消退率為73%，單獨放療組腫瘤消退率為29%，接受和不接受高壓氧治療患者的中位生存期分別為24 個月和12 個月[18]。早期的高壓氧研究主要是促進放療效果的實驗，近年來研究人員對于高壓氧是否可以改善放療副作用產(chǎn)生了興趣[19]。下頜骨放射性骨壞死是頭頸部惡性腫瘤放療后發(fā)生的一種罕見但嚴重的并發(fā)癥[20]。患者被隨機分為手術(shù)組及手術(shù)加高氧治療組，結(jié)果顯示手術(shù)組51%（18/35）痊愈，聯(lián)合組70%（21/30）痊愈。盡管高壓氧增加了下頜骨放射性骨壞死患者痊愈的數(shù)量，但由于招募不足，各組之間沒有達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異[21]。因此，高壓氧聯(lián)合放療似乎是一種有吸引力的腫瘤治療的增效策略。高氧治療不僅能增強放療效果，對放療副作用的改善也有增益。高氧治療腫瘤是可行和有效的，特別是輔助放療。

2.2 高氧在化療中的應(yīng)用

眾所周知，腫瘤缺氧區(qū)域的藥物遞送和對藥物的攝取受缺氧或相關(guān)酸度的影響而無法發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用[22]。現(xiàn)在人們普遍認為，一些化療藥物需要氧氣來產(chǎn)生氧自由基，而氧自由基又會誘發(fā)細胞毒性，促進抗腫瘤藥物的效果[23]。高壓氧通過緩解腫瘤缺氧來增強化療藥物替尼泊苷誘導(dǎo)的STING 信號激活，提高PD-1 抗體對多種腫瘤模型的治療效果[2]。腫瘤缺氧狀態(tài)的緩解與各種化療藥物結(jié)合的研究表明，小鼠平均生存時間增加和/或腫瘤生長/轉(zhuǎn)移減少[24-25]。在高濃度氧氣存在下，順鉑、卡鉑和紫杉醇等一線化療藥物的細胞毒性增強[26-27]。高氧療法可以與上述一線化療藥物聯(lián)合使用，促進細胞毒性藥物的抗腫瘤療效。面對不斷擴大的與化療相關(guān)的藥物組合和可測量的表型，探索不同標志物與腫瘤干預(yù)之間的相互關(guān)系是必要的。臨床研究越來越關(guān)注個性化治療和生物標志物的識別，以指導(dǎo)個體化治療。

2.3 高氧在免疫治療中的應(yīng)用

高氧抗腫瘤的另一種方式可能是促使機體免疫功能的恢復(fù)。高濃度氧氣通過抑制CD39 和CD73 的酶活性來阻斷腺苷的產(chǎn)生直接解除A2 腺苷免疫抑制微環(huán)境，激活T 細胞和NK 細胞的抗癌作用[28]。氧合劑和呼吸高氧聯(lián)合免疫治療，可以減少腫瘤缺氧并減弱缺氧/缺氧誘導(dǎo)因子-1α/A2 腺苷所導(dǎo)致的免疫抑制，從而發(fā)揮強大的抗腫瘤作用[28]。將高氧治療作為單一療法可以改善腫瘤免疫微環(huán)境，那么將高氧與免疫療法相結(jié)合是否可以改善現(xiàn)有免疫療法的局限[29]?在三陰性乳腺癌中，高氧（60%O2）不僅可以減少缺氧引起的髓源性抑制細胞分泌外泌體，還可以抑制PD-L1 蛋白表達的上調(diào)[30]。高壓氧還可以通過消耗細胞外基質(zhì)的主要成分，如膠原蛋白和纖維連接蛋白，促進PD-1 抗體的遞送和T 細胞對腫瘤實質(zhì)的浸潤[31]。綜上所述，高氧治療的一個重要作用——對免疫的影響，被忽視了。呼吸高氧可以抑制缺氧-腺苷途徑，并通過消耗密集的細胞外基質(zhì)使T 細胞浸潤到腫瘤中。盡管目前的實驗只在小鼠模型上進行，還沒有在人體上進行測試，但他們提供了使用氧氣輔助免疫療法對抗腫瘤的可能性。

3 未來方向及討論

理論上，高氧治療應(yīng)用于腫瘤治療是合理的，改善氧合可以緩解腫瘤缺氧，促進放射治療及化療藥物的遞送，同時氧合的改善可以將免疫細胞招募到腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。綜合來看，雖然高氧治療的抗腫瘤作用較弱，但其可以作為腫瘤治療的輔助手段發(fā)揮更好的作用。高氧治療是一種安全、有效、耐受性良好的治療方法。然而，高氧治療在臨床應(yīng)用中仍存在許多困難。例如，高氧干預(yù)的時機及氧濃度和使用時間。同時，關(guān)于高氧在腫瘤治療中的作用機制及如何靶向特定疾病狀態(tài)下的缺氧通路仍有幾個重要的問題未得到解決。科學(xué)應(yīng)對高氧治療策略，認識高氧治療與現(xiàn)有腫瘤治療方法的協(xié)同效應(yīng)。高氧治療的孤立應(yīng)用在一定程度上制約了其在臨床實踐中的進一步推廣。因此，高氧治療作為腫瘤治療還需要進一步驗證。