玻璃體腔注射雷珠單抗聯合激光光凝手術治療急進型早產兒視網膜病變的效果評估

常勝

開封市兒童醫院，河南 開封 475000

早產兒視網膜病變是孕周<36 周患兒常見的視網膜血管增生性疾病，急進型早產兒視網膜病變病情進展迅速，早期無特異性體征，隨著視網膜病情進展會累及所有象限，造成視網膜脫落，是學齡前兒童致盲的重要原因之一，對患兒及家庭造成嚴重影響［1-2］。手術是臨床治療早產兒視網膜病變常用方式，能減少患兒預后不良情況，但仍有部分患兒會造成視野缺損［3］。研究［4］顯示，新血管形成與視網膜病變發生及進展存在相關性，給予抗血管生成藥物可有效抑制病情進展。雷珠單抗是人源化單克隆抗血管內皮生長因子（VEGF）抗體，能抑制活化的VEGF，減緩新生血管形成，也能為手術的實施提供有利條件［5］。本研究探究玻璃體注射雷珠單抗聯合手術治療急進型早產兒視網膜病變的臨床優勢。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020 年2 月至2022 年5 月開封市兒童醫院眼科收治的80 例急進型早產兒視網膜病變患兒，符合《國際早產兒視網膜病變（第三版）》［6］急進型早產兒視網膜病變診斷標準。隨機數字表法分為聯合組40 例（78 眼）和激光組40 例（76 眼）。

聯合組男28例，女12例；胎齡（31.73±1.85）周，胎齡范圍28～35 周；體質量（1.75±0.24）kg，體質量范圍1.3～2.2 kg；病變區域：1 區52 眼，2 區26 眼；患眼：單眼2 例，雙眼38 例。激光組男25 例，女15 例；胎齡（32.08±1.94）周，胎齡范圍29～36 周；體質量（1.77±0.25）kg，體質量范圍1.4～2.3 kg；病變區域：1 區55 眼，2 區21 眼；患眼：單眼4 例，雙眼36 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納排標準

（1）納入標準：①首次接受治療患兒；②病變區域均為1 區和2 區；③胎齡28～36 周；④患兒家屬詳細了解本研究內容并簽署知情同意書。（2）排除標準：①合并眼周組織先天畸形患兒；②先天性心臟病患兒；③存在家族遺傳病史患兒；④合并視網膜細胞瘤、腦眼先天發育異常患兒；⑤病情≥占位4 期患兒；⑥合并代謝性疾病患兒。

1.3 方法

（1）激光組實施激光光凝手術：患兒術前均由醫院具備早產兒視網膜病變篩查經驗高年資眼科醫生進行雙目間接檢眼鏡（株式會社納宜慈株式會社，IO-α LED）檢查、眼底照相機（Carl Zeiss Meditec AG，VISUCAM 524）拍攝，彩色多普勒超聲系統（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，DC-89 PREMIUM，）檢查，明確視網膜病變情況。患兒給予全身麻醉，術眼常規消毒、鋪巾，麻醉起效后進行散瞳并對結膜囊消毒，間接檢眼鏡和鞏膜頂壓器輔助展開激光手術。眼科激光光凝儀（Ellex Medical Pty Ltd，Solitaire LP4532 型）參數設置：波長：532 nm，初始能量：100 mW，持續時間：0.4 s，間隔4 個光斑，將光凝范圍調至視網膜病變無血管區域，光斑增加至灰白色。光凝結束后結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏包術眼，術后1d 開放術眼采用妥布霉素滴眼液點眼，持續1 周，若病情出現進展或遺漏則需實施二次光凝手術。（2）聯合組實施玻璃體腔注射雷珠單抗注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號：國藥準字SJ20181010，規格：10 mg/mL）聯合激光光凝手術，患兒實施靜吸復合麻醉，常規消毒鋪巾，開放眼瞼，對結膜囊進行消毒，垂直球壁于顳下方角膜緣后進針，每只玻璃體注射雷珠單抗0.03 mL，注射后以妥布霉素地塞米松眼膏涂覆結膜囊，眼墊包扎，術后1 d 開放術眼，以妥布霉素滴眼液滴眼點眼，持續1 周。監測玻璃體積血、眼內炎癥、眼壓，并采用間接檢眼鏡和彩色多普勒超聲系統觀察患兒眼底情況，若出現嵴樣病變或纖維增生膜加重，發現后24 h 內同激光組實施激光光凝手術，術后干預同激光組。

1.4 觀察指標

（1）臨床療效，顯效：視網膜周圍血管迂曲基本消失且未出現視網膜出血，嵴大面積消退；有效：視網膜周圍迂曲血管減輕，少量視網膜出血，嵴出現部分消退；無效：未達上述標準。總有效率=（顯效眼數+有效眼數）/總眼數×100%。（2）房水生長因子，采集患兒術前及術后3 個月0.1 mL 房水置入無菌干燥導管，-80 ℃冰箱儲存。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血小板衍生生長因子（PDGF）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、血管內皮生長因子（VEGF）水平，試劑盒購自北京萬泰生物藥業股份有限公司。（3）眼壓、視力，采用手持式眼壓計（愛康泰股份有限公司，24-3000 型）檢測術前及術后3 個月患兒眼壓。采用電腦控制閉路式強化優先注視系統于暗室內檢測患兒術前及術后3 個月視力。（4）并發癥情況，記錄玻璃體積血、視網膜異常、纖維血管增生、結膜出血發生率。

1.5 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 25.0 進行數據分析，計數資料采用例（%）表示，行χ2檢驗；等級資料則采用秩和檢驗。計量資料服從正態分布以表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

聯合組總有效率94.87%，激光組總有效率為81.58%，聯合組總有效率高于激光組（P<0.05）。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 房水血管生長相關因子

術前聯合組房水PDGF、TGF-β1、VEGF 水平與激光組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。術后3 個月兩組房水PDGF、TGF-β1、VEGF 水平均較術前降低，且聯合組上述指標水平低于激光組（P<0.05）。詳見表2。

表2 兩組房水血管生長相關因子比較（）

表2 兩組房水血管生長相關因子比較（）

2.3 眼壓、視力水平

術前聯合組眼壓、裸眼視力與激光組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。術后3 個月兩組眼壓較術前降低，裸眼視力較術前升高，且聯合組眼壓低于激光組，裸眼視力高于激光組（P<0.05）。詳見表3。

表3 兩組眼壓、視力水平比較（）

表3 兩組眼壓、視力水平比較（）

2.4 并發癥情況

聯合組玻璃體積血、視網膜異常、纖維血管增生、結膜出血發生率與激光組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。聯合組并發癥總發生率低于激光組（P<0.05）。詳見表4。

表4 兩組并發癥情況比較［例（%）］

3 討論

早產兒視網膜病變發生率隨著早產兒存活率增加逐漸升高，已經引起臨床醫生普遍關注［7］。早產兒視網膜病變發生與患兒自身發育不良相關，是多種血管生長因子相互作用的結果［8］。激光光凝技術是早產兒視網膜病變常用的外科治療方式，可直接作用于視網膜無血管區域，抑制新生血管形成，延緩病情進展，但會破壞視網膜結構，導致視野缺失或近視，相關研究［9］報道，激光光凝術治療視網膜病變失敗率約50%。因此探索安全高效的治療方式對改善患兒治療結局尤為重要。

隨著醫學水平發展，抗VEGF 藥物在眼部疾病治療中展現顯著優勢。雷珠單抗是常用抗VEGF 藥物，具有靶向治療作用，且不損傷視網膜組織。趙波等［10］研究證實，玻璃體腔內注射雷珠單抗聯合小梁切除術可控制血管性青光眼患者眼壓，預防術后復發。而本研究結果顯示，聯合組總有效率高于激光組（P<0.05），與童林利等［11］研究類似，而術后3 個月兩組眼壓及裸眼視力均較術前改善，說明兩種治療方式均能控制患兒眼壓，促進視功能恢復，而聯合組改善幅度大于激光組（P<0.05）。雷珠單抗能促進血管消退，緩解高眼壓狀態，減輕視網膜損傷程度，從而改善視力。另外，激光光凝手術會損傷眼周組織，導致玻璃體積血、視網膜異常、纖維血管增生、結膜出血等并發癥發生。Marlow等［12］研究認為，術前抑制病情進展，降低手術操作難度，對降低術后相關并發癥尤為重要。本研究中，聯合組并發癥發生率低于激光組，說明聯合治療可顯著提高治療安全性。

早產兒視網膜病變發生、進展與視網膜血管的發育密切相關，PDGF、TGF-β1、VEGF 是參與新生血管形成的重要生長因子。PDGF 是分布于血小板有絲分裂原，當視網膜病變新生血管形成后，血管內皮開始分泌因子促使血管穩定，PDGF通過崩裂血小板釋放并被激活，刺激細胞趨化，促進新生血管形成［13］。TGF-β1 是多效促生長因子，在誘導細胞形成與遷徙、血管形成等方面起著重要作用，且有研究［14］顯示，在糖尿病視網膜病變中，TGF-β1 處于升高表達狀態。VEGF 是血管形成的啟動因子，作為新生血管最直接、最重要的細胞因子，與內皮細胞表面受體相互作用，促進血管內皮細胞增殖、分化，并維持新生血管存活［15］；早產兒出生后，VEGF 水平異常升高，促使交界區病理新生血管形成。本研究中，術后3 個月聯合組房水PDGF、TGF-β1、VEGF 水平低于激光組（P<0.05），分析認為聯合治療能促進視網膜病變新生血管消退，改善血－眼屏障功能，進而抑制生長因子表達。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗聯合激光光凝手術能抑制早產兒視網膜病變血管生長，緩解患兒眼壓，提高視力，增強治療效果，能提高手術安全性，臨床值得推廣應用。