真實世界醒腦靜注射液治療腦梗死人群疑似過敏反應影響因素研究?

曹 竟,耿洪嬌,黎元元,謝雁鳴△,張 敏

(1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所,北京 100700;2.中國中醫科學院西苑醫院,北京 100091;3.中國人民大學統計學院,北京 100872)

作為一類急性腦血管病變,缺血性腦卒中現已成為中國成年人死亡和致殘的首要原因,并有著高患病率和高復發率的特征[1],目前腦卒中恢復期的治療主要關注于中風后患者社會功能的恢復及如何預防中風二次復發[2]。

醒腦靜注射液是《溫病條辨》經典名方安宮牛黃丸的改良劑型,其主體是麝香、郁金、冰片和梔子,即在安宮牛黃丸的基礎上去除了安全性風險較大的雄黃、朱砂等,進行處方精簡,再經過2次水蒸氣蒸餾法制成的靜脈注射液[3-4],有開竅醒腦、清熱解毒、鎮靜止痙、安神定志之效[5]。醒腦靜注射液上市于1978年,目前已被中國食品藥品監督管理局(China Food and Drug Administration, CFDA)批準用于中風昏迷、口眼斜、肢體偏癱的臨床治療[6]。現代藥理學研究已證實,醒腦靜注射液能透過血腦屏障,直接作用于中樞神經系統,通過抑制炎性反應、緩解腦缺血再灌注損傷、促進大腦微循環等途徑[7],減輕缺血性腦卒中相關后遺癥,如意識障礙、神經功能損傷等,從而改善患者預后及恢復社會功能[8]。

作為一種臨床常用的中藥復方制劑,醒腦靜注射液成分較為復雜,其安全性尚不明確,因此醒腦靜注射液上市后的安全性再評價逐漸受到外界的重視。本研究收集了國內30家大型三甲醫院中應用過醒腦靜注射液患者的入院治療信息,并進行數據分析,探索真實世界中醒腦靜注射液治療腦梗死人群發生疑似過敏反應的影響因素,為指導醒腦靜注射液的臨床安全用藥提供一定的思路及循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1 數據來源

本次研究的數據來自中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的大型醫院信息系統(hospital information system, HIS)集成數據倉庫,選取了國內30家大型三甲醫院中至少應用過1次醒腦靜注射液患者的入院治療信息,包括基本概況、醫囑信息及出院診斷等。

1.2 數據規范

鑒于本研究的數據來自國內多家醫院,考慮到不同醫院對同一項目的診斷標準不同,需要對數據進行規范化處理。疾病的診斷名稱標準化參考《國際疾病分類標準編碼》[9](ICD-10)和《中醫臨床診療術語》[10],西藥參考藥品說明書、按藥理作用予以分類,并將同種成分藥物合并,中成藥參照《中華人民共和國藥典》[11](2020年版)標準化。

1.3 研究設計

按照應用醒腦靜注射液后有無出現疑似過敏反應,將患者分為疑似過敏組和對照組。應用處方序列分析(prescription sequence analysis, PSA),本研究疑似過敏反應人群的界定標準為:①在應用醒腦靜注射液前,未應用疑似處理過敏反應藥物;②首次應用醒腦靜注射液后立即停藥,并于停藥24 h內應用苯海拉明、咪唑斯汀、撲爾敏、左西替利嗪、賽庚啶、異丙嗪、特非拉丁、地氯雷他定、息斯敏、氯雷他定、地塞米松、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、葡萄糖酸鈣15種疑似處理過敏反應藥物;③需同時滿足上述條件,且從中剔除24 h后仍在應用醒腦靜注射液及24 h后仍在應用疑似處理過敏反應藥物患者。

共有8 770例納入過敏反應分析,按照上述界定標準,發生疑似過敏反應58例,未發生疑似過敏反應8 712例。采用回顧性巢氏病例對照研究(Retrospective nested case-control study, NCCS)的設計,將58例發生疑似過敏反應的患者作為疑似過敏組,用危險集抽樣的方法在未出現疑似過敏反應的患者中根據性別相同、年齡差±5歲進行1∶4配對,選出的232例患者作為對照組。

1.4 觀察指標

醒腦靜注射液治療腦梗死人群發生疑似過敏反應的影響因素,包括合并疾病、合并用藥、單次劑量、住院天數及用藥療程。

1.5 統計方法

采用SPSS作為數據分析軟件,運用條件Logistic回歸分析法探討醒腦靜注射液治療腦梗死人群發生疑似過敏反應的影響因素。

2 結果

根據目前的HIS數據庫信息,并結合臨床實際狀況,納入過敏反應分析的影響因素共63個,分別為合并疾病(剔除了腦梗死后的頻數前30位,見表1)、合并用藥(剔除了苯海拉明、咪唑斯汀、撲爾敏、左西替利嗪、賽庚啶、異丙嗪、特非拉丁、地氯雷他定、息斯敏、氯雷他定、地塞米松、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、葡萄糖酸鈣15種抗過敏藥后的頻數前30位,見表1)、單次劑量分段、住院天數分段及用藥療程分段。

本研究應用條件Logistic回歸進行數據分析,通過逐步選擇法篩選變量,將單因素分析中P值小于0.1的因素納入最終的多因素Logistic回歸分析,探討上述變量對醒腦靜注射液治療腦梗死人群發生疑似過敏反應的影響。

2.1 合并疾病對比分析

如表2所示,大腦去皮層狀態、腦供血不足、脫位和動脈狹窄回歸系數估值均為正,且P<0.05,提示醒腦靜注射液治療腦梗死,合并大腦去皮層狀態、腦供血不足、脫位、動脈狹窄時會增加發生疑似過敏反應的可能性。其余合并疾病P>0.05或系數為負值,認為其屬于非影響因素。

表2 合并疾病影響因素分析

2.2 合并用藥對比分析

如表3所示,奧美拉唑、門冬氨酸鉀鎂、甘油果糖和地西泮回歸系數估值均為正,且P<0.05,提示醒腦靜注射液治療腦梗死時合并使用奧美拉唑、門冬氨酸鉀鎂、甘油果糖、地西泮會增加疑似過敏反應發生的風險。其余合并用藥P>0.05或系數為負值,認為其屬于非影響因素。

表3 合并用藥影響因素分析

2.3 單次劑量、住院天數與用藥療程對比分析

表4顯示,單次劑量、住院天數與用藥療程回歸系數估值均為負值,認為三者無明顯影響,是醒腦靜注射液治療腦梗死人群發生疑似過敏反應的非影響因素。

3 討論

3.1 本研究的臨床意義

近些年,缺血性腦卒中的發病率不斷攀升,是我國居民死亡和致殘的首要病因。若治療不及時,會遺留運動障礙、認知障礙等,嚴重影響了患者的生活質量,給家庭及社會帶來了極大的經濟負擔。腦卒中后1年內復發率高達17.1%[1],治療方面主要在于恢復卒中后患者的社會功能及降低卒中復發的風險,現有的常規治療遠遠不能滿足臨床需要,亟待挖掘新的治療方法。醒腦靜注射液能夠通過抑制炎性反應、促進大腦微循環等途徑減輕缺血性腦卒中相關后遺癥,目前已經被廣泛應用于缺血性腦卒中的臨床治療[12]。

中藥注射劑是指對飲片進行提取、純化后經靜脈注射用的無菌制劑,藥物不通過肝腸循環及胃腸道的消化吸收,其有效成分可以直接進入血液,故具有濃度高、起效快的特點[13],已經廣泛應用于臨床治療,尤其是急危重癥、惡性腫瘤及心腦血管等疾病[14]。但其作為一種新興的給藥方式,其相關技術尚未成熟,從提取到應用的各個環節均存在不安全因素,亟待形成完備的質控標準[15]。

醒腦靜注射液說明書中提到,其首位不良反應就是過敏反應,主要癥狀為皮疹、瘙癢、潮紅、呼吸困難、憋氣、心悸、發紺、血壓下降、過敏性休克等[16]。醒腦靜注射液作為一種中藥注射劑,隨著其在臨床中的應用越發廣泛,其發生不良反應事件的報道也屢見不鮮,張琳等[17]認為醒腦靜注射液發生的不良反應事件多見于女性及中老年人,可表現為皮膚、神經系統、呼吸系統及全身性的損害。本研究通過分析HIS系統中應用過醒腦靜注射液患者的住院信息,分析其發生不良反應的影響因素,為醒腦靜注射液的臨床安全用藥提供了新的循證醫學證據。

3.2 醒腦靜注射液發生疑似過敏反應的影響因素分析

本研究回顧性分析了醒腦靜注射液治療腦梗死人群發生疑似過敏反應的影響因素,結果顯示患者合并大腦去皮層狀態、腦供血不足、脫位、動脈狹窄,合并使用地西泮、門冬氨酸鉀鎂、甘油果糖、奧美拉唑使醒腦靜注射液發生疑似過敏反應的風險增加。

缺血性腦卒中是由于腦供血動脈狹窄或閉塞、腦供血不足所導致的腦組織壞死,大腦去皮層狀態、動脈狹窄、腦供血不足、脫位都是腦卒中患者常見的合并疾病。大腦去皮層狀態會出現意識喪失,提示大腦皮層出現廣泛、嚴重的損傷,是嚴重腦卒中的后遺癥狀。頸動脈狹窄是引起缺血性腦卒中的獨立危險因素[18],會提高缺血性腦卒中發生率,且狹窄程度越重,發生腦卒中的風險越大[19-20]。因此,頸動脈狹窄的早期檢出及其危險因素的早期預防,都可以減少缺血性腦卒中的發病率。腦卒中后患者即使經過系統的康復訓練,仍然可能遺留上肢無力,有繼發性損傷的風險,有研究發現卒中后患者肩關節脫位的發生率為17%至81%,遠遠高于普通人群[21]。

奧美拉唑作為第一代質子泵抑制劑(Proton pump inhibitors, PPI),可高度選擇性地競爭胃壁細胞膜中的H+/K+-ATP酶,從而抑制胃酸分泌[22],臨床應用于有或無幽門螺桿菌感染的潰瘍、胃食管反流、消化不良、Zollinger-Ellison病等[23]。奧美拉唑單用時容易誘發腹瀉、惡心等不良反應,作為一種弱堿性脂溶性藥,奧美拉唑在酸性環境中容易蓄積,導致胃液成分發生變化。而醒腦靜注射液的標準pH值是5.0～7.0,呈弱酸性,二者合并使用時,是否會影響醒腦靜注射液的酸性環境,使其理化特性發生變化,進而引起過敏反應,還需進一步研究。

門冬氨酸鉀鎂溶液是門冬氨酸鉀鹽與鎂鹽的混合液,是臨床常用的電解質補充劑,一般用于低鉀血癥、洋地黃中毒所致的心律失常及心力衰竭等急癥的處理[24],較易發生過敏反應,嚴重者可出現過敏性休克[25]。

甘油果糖是具有高選擇性、高滲透性的脫水劑,一方面能夠增加血漿滲透壓、促進腦組織脫水,減輕腦水腫;另一方面能夠促進紅細胞的變形,收縮血管,從而改善腦組織微循環[26-27]。臨床上使用本品時一般無明顯不良反應。

地西泮是一種苯二氮卓類藥物,能夠通過血腦屏障,直接抑制中樞神經系統,迅速起到抗驚厥、抗癲癇的效果,常常與醒腦靜注射液聯合應用于癲癇持續狀態[28],但其存在不良反應,如過度鎮靜、震顫、共濟失調等,過用會產生中毒現象[29]。而醒腦靜可解除地西泮中毒引起的心血管和呼吸抑制作用,與納洛酮聯用具有協同促醒作用[30]。目前沒有相關研究表明兩者合用會增加過敏反應的發生風險。臨床應用時,應謹慎考慮合用的必要性及不良反應的預防。

3.3 本研究的創新及不足

真實世界研究(real-world study, RWS)的數據來源于醫院機構、家庭和社區等真實環境中,具有樣本量大、外部真實性高的特點,從而可以更加真實地評價某種措施在臨床環境中的影響[31],擁有非常廣闊的應用前景,目前主要應用于藥品不良反應監測及上市后再評價[32]。本研究采用的回顧性匹配巢氏病例對照研究方法,是指隨訪結束時在還未發生結局指標的人群中按照一定比例抽取性別、年齡相近的一定數量研究對象組成對照組,最常用的匹配比例為1個病例選取4～5個匹配對照,這種研究方法具有低偏倚、高效率的優點[33],節省大量的人力、物力,可應用于罕見病例的研究,缺點是無法分析匹配后的變量(如性別、年齡)與結局之間的關系,且本研究的信息來源于HIS系統中的回顧性數據,具有一定的局限性,如疑似過敏反應人群的界定標準主要是依據處方序列分析,即醫囑中應用到抗過敏藥物且與醒腦靜注射液的使用存在時間序列關系,因此無法準確診斷過敏反應。

本研究應用多因素Logistic回歸法分析63個影響因素對醒腦靜注射液治療腦梗死人群發生疑似過敏反應的影響,由于分析的因素比較多,且數據樣本量有限,臨床應用醒腦靜注射液時應該綜合考慮本研究結果與臨床實際情況,未來仍需要大樣本的前瞻性研究進一步研究醒腦靜注射液發生過敏反應的影響因素。