慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的臨床特點分析及列線圖預測模型的建立

秦士想 葉永青

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種異質性的肺部狀態,以慢性呼吸道癥狀(呼吸困難、咳嗽、咳痰)為特征,是由于氣道異常(支氣管炎、細支氣管炎)和/或肺泡異常(肺氣腫)導致的持續性(常為進展性)氣流阻塞[1];它是一種代價高昂的疾病。在發達國家,COPD的病情加重已經是衛生保健系統的最大負擔[2]。肺癌在全球范圍內是第二常見的惡性腫瘤,其死亡率位于全球第一[3]。根據全球癌癥統計數據,每年有超過2萬人被診斷為肺癌[4]。以往認為COPD和肺癌互不相關,近些年來相關研究卻表明二者關系密切[5],長期的COPD病史會導致肺癌的發生。大量相關[6]研究只關注兩者危險因素分析,極少數建立預測模型,研究[7]表明,列線圖模型在預測不良事件及制定臨床決策方面具有良好的可視化預測效果。本研究基于慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的臨床特點建立列線圖預測模型,以期為COPD患者中肺癌的高危人群篩查提供一定的指導價值。

資料與方法

一、研究對象

選擇2020年1月至2023年1月在六安市人民醫院呼吸與危重癥醫學科收治的247例患者,根據以下納入和排除標準篩選出COPD合并肺癌患者(COPD合并肺癌組)125例;在診斷為COPD的患者中采用隨機抽樣的方法篩選出符合下列納入和排除標準的單純COPD患者(COPD組)122例。本研究獲得醫院倫理委員會批準[2023LL(研)001]。

二、納入和排除標準

納入標準:(1)COPD組:符合最新慢性阻塞性肺疾病診斷標準[8]。(2)COPD合并肺癌組:對于既往明確診斷為COPD,且此次入院經過相關操作取得明確肺部病理學證據確診為肺癌的患者。(3)有年齡、性別、體重指數(BMI)、吸煙指數、COPD時間、臨床癥狀、相關檢驗指標及肺癌的病理類型等詳細臨床資料。排除標準:(1)有明確診斷合并其他良性呼吸系統疾病,包括:間質性肺病、肺結核、支氣管擴張、呼吸睡眠暫停綜合征、塵肺等患者。(2)有嚴重的其他器官或系統疾病者。(3)有其他器官或系統腫瘤的患者。

三、研究方法

通過醫院的病例系統收集患者的臨床資料,包括:年齡、性別、體重指數(BMI)、吸煙指數、COPD患病時間、臨床癥狀(咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、喘息、發熱)、相關檢驗指標及肺癌的病理類型。

四、統計學方法

使用SPSS 27.0對數據進行單因素及多因素Logistic回歸分析篩選出獨立危險因素,并通過R軟件建立列線圖預測模型。最后對模型進行評估。P<0.05具有統計學意義。

結 果

一、單因素分析

共收集符合入組條件的病例數247例,其中COPD合并肺癌組125例,COPD組122例;單因素分析結果顯示,COPD合并肺癌組年齡≥65歲比例、男性占比、吸煙指數≥800年支及COPD時間均高于COPD組(P<0.05);COPD合并肺癌組胸痛、咯血發生率、外周血小板計數明顯高于COPD組(P<0.05);COPD組咳痰、喘息癥狀發生率明顯高于COPD合并肺癌組(P<0.05)(見表1)。

表1 COPD合并肺癌臨床特征的單因素分析

二、COPD合并肺癌組性別、病理類型的比較

COPD合并肺癌組病理類型以鱗癌(51.2%)多見,其中男性患者以鱗癌(56.0%)為主,女性患者以腺癌(68.8%)為主(P<0.05)(見表2)。

表2 COPD合并肺癌組患者病理類型的比較[n(%)]

三、多因素Logistic回歸分析

以肺癌的發生為因變量,將性別(女=0,男=1)、年齡≥65歲(否=0,是=1)、吸煙指數≥800年支(否=0,是=1)、COPD時間、咳痰(否=0,是=1)、胸痛(否=0,是=1)、咯血(否=0,是=1)、喘息(否=0,是=1)、血小板計數9個因素作為自變量,進行二元Logistic多因素回歸分析。結果顯示:年齡≥65歲、吸煙指數≥800年支、COPD時間、胸痛、咯血和血小板計數是COPD合并肺癌的獨立危險因素(P<0.05)(見表3)。

表3 COPD合并肺癌危險因素Logistic回歸分析

四、列線圖模型的建立

將六項獨立危險因素納入R軟件建立列線圖預測模型,各項危險因素積分之和為COPD患者發生肺癌的概率(見圖1)。

圖1 列線圖

五、列線圖模型的驗證

ROC曲線顯示:列線圖模型的敏感度為0.840,特異度為0.828;AUC為0.879(95%CI0.836～0.922)(圖2),說明列線圖模型具有較好的預測區分度。采用Bootstrap方法進行列線圖模型的內部驗證,抽樣次數設置為500次,計算可得敏感度為0.838,特異度為0.848;內部驗證的C指數為0.885(95%CI,0.836～0.926),說明列線圖的預測區分度較好,且較為穩定。由(圖3)可知,預測概率與實際概率較為接近,由霍斯默-萊梅肖檢驗可知(χ2=12.275,P=0.139),說明預測概率與實際概率的擬合程度良好,也即列線圖模型具有良好的校準度。

圖2 列線圖模型的ROC曲線

圖3 列線圖模型的校準曲線

討 論

COPD和肺癌是兩個常見的內科疾病,近些年來許多研究表明二者關系密切,研究表明,COPD患者肺組織炎癥的持續進展,會使患肺癌風險增加超過9倍[9]。COPD的慢性炎癥進展會增加癌癥轉移的可能性[10];同時二者也有許多共同的發病機制,如表觀遺傳學、遺傳易感性、非編碼RNA的改變、氧化應激誘導的發病機制、免疫微環境和微生物組失調等方面[11];至今為止,晚期肺癌沒有有效的根治方法,早期診斷及治療可以有效延長患者生存時間。據以往肺癌的統計結果顯示,最常見的組織學亞型是腺癌,第二常見的是鱗狀細胞癌[12]。本文顯示COPD合并肺癌患者以鱗狀細胞癌多見,這可能由于吸煙誘導的基質金屬蛋白酶上調以及過度的炎癥和氧化應激反應[13];本文顯示在慢阻肺合并肺癌的男性患者比例顯著高于女性患者,男性患者占比為(87.2%),這可能與女性煙草接觸少、荷爾蒙和非荷爾蒙機制的參與有關[14]。

本研究通過Logistic回歸分析篩選出慢性阻塞性肺疾病患者發生肺癌的獨立危險因素,結果發現年齡≥65歲、吸煙指數≥800年支、COPD時間、胸痛、咯血和血小板計數是COPD患者發生肺癌的獨立危險因素,將篩選出的獨立危險因素引入R軟件,構建其風險預測列線圖模型,具體分析如下。

吸煙是COPD和肺癌最重要的危險因素之一,本文顯示COPD合并肺癌患者吸煙指數≥800年支患者比例顯著高于單純COPD患者。說明隨著吸煙數量的增加,慢阻肺患者罹患肺癌的風險會上升。據相關研究顯示煙草的長期接觸會導致慢性炎癥的產生,在持續的慢性炎癥作用下,內皮間質轉化被啟動,導致器官纖維化,促進惡性腫瘤的發生[15]。煙草也會導致基質破壞、血液供應不足和上皮細胞死亡。直接引起癌細胞的增殖和修復[16]。所以盡早戒煙是降低COPD患者發生肺癌風險的有效措施。此外,本研究也表明COPD時間的延長與肺癌的發生息息相關,隨著COPD的患病時間延長,發生肺癌的風險也會隨之增加。

本文顯示COPD合并肺癌患者胸痛、咯血發生率明顯高于單純COPD患者,這與白瑩[17]等的研究基本一致,而咳痰、喘息癥狀發生率明顯低于單純COPD患者,表明當COPD患者出現胸痛、咯血等癥狀時,需要及時進行肺癌的相關篩查,如增強CT、腫瘤標志物、PETCT等;而COPD合并肺癌患者咳痰、喘息癥狀發生率低于單純慢阻肺患者,推測可能是由于前者癥狀較多,掩蓋了咳痰、喘息等基本的COPD癥狀。

既往研究證明血小板計數升高與人群患癌癥的短期風險有關[18]。癌細胞通過釋放白細胞介素6來誘導血小板形成,白細胞介素6是一種促炎細胞因子,能刺激血小板生成素的產生,血液中血小板生成素的水平升高會刺激骨髓中的巨核細胞分裂,從而導致血小板的形成。本文顯示,COPD合并肺癌患者外周血血小板計數顯著高于單純COPD患者,一項國外的研究結果也顯示血小板計數每增加100×109/L會導致非小細胞肺癌風險增加62%、小細胞肺癌風險增加200%[19]。所以COPD患者應定期檢測血小板計數水平,COPD患者血小板計數升高對于肺癌的發生有一定提示作用。

綜上所述,在臨床COPD患者的診治過程中,對于有長期吸煙史、COPD病程較長并且年齡≥65歲的患者,應警惕合并肺癌的發生;若在COPD患者的疾病進程中出現胸痛、咯血等癥狀及無明顯誘因下出現血小板計數升高的情況,要及時進行肺癌的篩查;本研究繪制的ROC曲線與校準曲線,用于驗證慢性阻塞性肺疾病患者發生肺癌的風險預測模型,結果顯示,ROC曲線下面積為0.879(95%CI0.836～0.922),該預測模型在訓練集(敏感度為0.840,特異度為0.828,AUC為0.879)和內部驗證集(敏感度為0.838,特異度為0.848,AUC為0.885)均表現良好的性能,此外校準曲線代表了該模型的良好校準度。基于年齡≥65歲、吸煙指數≥800年支、COPD時間、胸痛、咯血和血小板計數等危險因素構建的列線圖預測模型具有良好的區分度及穩定性,根據上述臨床特點構建的列線圖模型具有良好的預測價值,能夠預測COPD患者發生肺癌的臨床風險,對COPD患者中肺癌的高危人群篩查有一定的指導價值。