性激素參與特發性肺纖維化發病及進展的相關機制研究

劉玲 代靜泓 邱玉英

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種病因未明的、慢性進展性纖維化性疾病,屬于間質性肺病(interstitial lung disease,ILD)的大類。其主要臨床表現有氣喘、咳嗽、咳痰等。IPF的發病率逐年升高,病情進展迅速,患者的預后差,中位生存期僅3～4年[1]。隨著對其發病與進展機制的研究,吡非尼酮、尼達尼布等藥物已在臨床上廣泛應用,患者的總體預后也得到一定改善,但是仍有部分患者的病情得不到有效控制而迅速惡化[2]。因此,進一步探索IPF發病、進展的機制,尋找新的治療靶點對于改善患者的預后至關重要。一直以來,人們普遍認為IPF好發于男性,男性患者高達67.7%[3]。此外,多項研究表明IPF的預后也存在性別差異,男性患者的預后較女性更差[4]。上述IPF的臨床特征表明性激素在IPF的發病與進展中可能具有重要作用,深入探討其機制可為IPF的預防與治療提供新的思路與理論依據。

一、性別與IPF

越來越多的證據表明性別差異對于呼吸系統疾病的流行病學、診斷、治療和預后具有重要作用,這類疾病包括肺癌、哮喘、肺動脈高壓等[5-7]。目前研究表明性別差異可能影響IPF的臨床特征。

1 性別與IPF的發病風險

IPF作為最常見的ILD,其發病率在不同報道中可能相異,但是各個報道都一致認為IPF好發于男性患者中[1,3]。其機制沒有完全弄清,有報道稱這種性別差異出現的原因與職業暴露有關,男性更易暴露于蒸汽、氣體、粉塵和煙霧中,有相關職業暴露史的IPF患者占26%[8]。另有研究認為這種性別差異與吸煙有關,因為吸煙會顯著增加IPF的發病風險,而男性的吸煙率高于女性。

2 性別與IPF的診斷和治療

在診斷方面,男性患者可能被誤診為IPF,而女性IPF患者容易被漏診[9]。因為男性患者胸部CT上更容易出現明確的普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)改變,而女性患者CT上疑似或不符合UIP的改變更常見[10]。相應地,上述不同性別間的診斷偏差會對治療帶來不利影響。一方面,由于IPF好發于男性,參與治療試驗的女性患者較少,其治療效果和風險難以評估。另一方面,由于女性患者的診斷信度較低,醫生可能沒有對這類患者加強宣教而使女性患者容易放棄治療[9]。一項加拿大的多中心研究表明男性IPF患者比女性患者更早開始治療[11],該現象可能是上述提及的女性IPF患者更易被漏診所致。Dempsey T.M.[12]對11000例IPF患者進行研究,發現男性比女性更多地使用抗纖維化藥物。這可能是因為臨床醫生的治療策略會被患者的預期預后所影響,男性IPF患者更傾向于不良預后,所以醫生對其采取較女性更積極的治療策略。

3 性別與IPF的預后

研究發現性別與IPF的預后有關,目前普遍認為男性的預后不如女性[4]。一項研究對1263例IPF患者的臨床資料進行分析,發現男性性別與IPF患者的不良預后有關[13]。進一步分析有關臨床特征,該研究發現男性IPF患者的咳嗽癥狀與無移植生存期呈負相關,而女性患者則無這種相關性,說明咳嗽在IPF中可能是具有性別特異性的生存預測因子。究其原因,可能因為男性和女性患者導致咳嗽癥狀發生的病因不同。在男性IPF患者中,咳嗽發生的原因多與吸煙引起的氣道疾患和肺氣腫有關,與呼吸困難的關系更密切,從而可以反映IPF的嚴重程度。但是,在女性IPF患者中,咳嗽癥狀似乎與胃食管反流病的關系更密切而無法反映IPF的嚴重程度。此外,性別也可影響患者的合并癥。男性IPF患者中冠狀動脈疾病更常見,表明IPF與冠狀動脈病可能有相同的易感因素,比如老化、吸煙等[14]。由于合并癥可影響IPF患者的預后[15],所以在治療IPF的過程中不能忽視合并癥的篩查和治療[14]。

二、性激素對肺臟的生理作用

肺臟的結構與功能在生理情況下可被性激素調節。性激素主要包括雌激素與雄激素兩大類,兩者都屬于類固醇激素,雄激素在芳香化酶的催化下代謝為雌激素。脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)是它們的前體激素,具有雄激素的部分生理功能。肺組織上分布著性激素受體,性激素通過相應受體發揮作用。其中雌激素通過雌激素受體(estrogen receptor, ER)發揮作用,目前已在肺組織中發現ERα和ERβ兩種雌激素受體[16]。兩種受體與雌激素的親和力相似,但兩者數量不同,正常肺組織中ERα的表達量僅有ERβ的一半,它們的比值在維持肺泡上皮細胞功能方面發揮重要作用。通過敲除小鼠的ERα和ERβ基因,目前已證實兩種受體在肺泡形成過程中缺一不可。ERα有助于肺泡分化,促進足夠數量的肺泡形成,而ERβ可以調節細胞外物質的形成,維持肺泡正常的彈性收縮功能[17]。雄激素及其受體可作用于肺組織生長、代謝的多個過程,包括細胞的生長與凋亡、脂質代謝與氧氣運輸等。雄激素可促進肺泡2型細胞的成熟與分化,調節肺泡表面活性物質的生成[18]。

三、性激素與IPF

1 性激素對纖維化的影響

IPF的發生是由于肺泡上皮細胞受到慢性、微小的損傷后啟動異常修復程序,活化轉化生長因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)促進SMAD2的磷酸化及與SMAD4的結合。該復合體進入細胞核后促進成纖維細胞及肌成纖維細胞增生,啟動α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、 Ⅰ型膠原(type Ⅰ collagen)、波形蛋白(vimenti)等纖維化標記物基因的轉錄,使細胞外基質過度累積,形成肺纖維化[19-20]。目前已在多種組織器官中發現性激素及其受體與纖維化有關。在心血管疾病中,睪酮與雌二醇比例失衡會促進冠狀動脈疾病的發生,這可能也是男性IPF患者易合并冠狀動脈病的機制[20]。對于肝臟細胞,研究發現絕經后女性中雌激素長時間缺乏會引發肝臟纖維化[21]。除了上述組織外,性激素及其受體在肺組織中也對纖維形成發揮作用,因而與IPF密切相關。

(1)雌激素影響IPF的纖維化過程。有研究認為雌性鼠博來霉素誘導后的肺纖維化反應更嚴重,提示雌激素可促進肺纖維化的發展[22]。在人類ILD的肺組織中,Shinji Taniuchi等人[23]發現了其較正常肺組織有更高的雌激素水平,故認為雌激素可促進間質性肺炎的發生。然而,目前關于雌激素對肺纖維化的影響方面缺乏共識。與上述研究結論不同,肖永紅等人[24]在小鼠模型中發現雌二醇可以使肺成纖維細胞凋亡從而減少Ⅰ型膠原蛋白的產生,抑制肺纖維化的發生。另有研究發現雌激素可以減少大鼠肺纖維化的面積,提示雌激素對于肺纖維化具有保護性作用[25]。

(2)雄激素影響IPF的纖維化過程。Voltz J.W.等人[26]用同等劑量的博來霉素來處理不同性別的鼠,發現雄鼠會出現更嚴重的肺纖維化。進一步研究顯示,若對雌鼠采用DHEA處理,則可產生和雄鼠相似的肺纖維化水平,說明雄激素可能會加重博來霉素誘導的肺纖維化。與之相反,方楚玲等人[27]測定IPF患者與健康對照組的血漿雄激素水平,發現IPF患者的雄激素水平明顯低于對照組。近些年來雄激素受體拮抗劑已用于治療依賴雄激素的腫瘤(例如前列腺癌),此類藥物通過抑制雄激素與受體結合,導致肺泡上皮細胞重復損傷并發生異常的損傷修復過程,最終引發ILD[28]。抗雄激素藥物誘發ILD的副作用或許表明雄激素可抑制肺纖維化的形成。有研究顯示男性IPF患者血漿DHEA明顯降低,表明DHEA具有抗纖維化效應,其機制可能是DHEA可降低葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性,進而抑制肺成纖維細胞的增殖[29]。

(3)性激素參與IPF纖維化過程的機制。性激素與肺纖維化的關系密切,然而不同的研究甚至可能得出相反的結論[22-29],這種現象可歸因于性激素復雜的作用機制,其中關于雌激素作用機制的研究較多。雌激素主要通過ER發揮作用,正常肺組織中ERα的表達量僅有ERβ的一半,但在IPF患者的肺組織及肌成纖維細胞中,ERα表達增加,提示ERα在肺組織中有促進纖維形成的作用[30]。Sharon Elliot等人[31]發現應用ERα拮抗劑和ERβ激動劑都可抑制博來霉素處理后的小鼠肺部纖維化的形成,表明兩種受體在IPF中作用相反。上述多種纖維化路徑包括TGF-β表達、SMAD2磷酸化等參與了IPF的病理形成[27]。ERα拮抗劑與ERβ激動劑都可通過減少TGF-β的表達及SMAD2的磷酸化而抑制膠原組織生成,這進一步表明ERα與ERβ對于肺纖維化的形成可能發揮相反作用。該研究還測定了IPF與同齡對照組之間的激素水平,發現兩組人群血清中雌二醇水平并無顯著差異,而胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的水平在IPF患者中明顯升高,因此該研究認為老年男性體內的雌激素水平可能不足以激活ER所介導的纖維化效應,而IGF-1可以在不依賴雌激素的作用下激活ER而發揮致病作用[31]。這一發現更加豐富了性激素及其受體在ILD中的作用機制:除了性激素,其他因子也可作用于性激素受體而發揮調節作用。上述研究表明性激素及其受體對IPF發生及進展的影響復雜,而非僅僅是簡單的促進或者抑制作用[18]。故未來需要更多研究來深入探討性激素在IPF中的作用及機制。

2 性激素對端粒的影響

端粒是位于染色體末端的核酸蛋白質復合結構,隨著細胞的分裂與老化而逐漸縮短。端粒酶在此過程中可維持端粒的長度而使細胞免于老化。基因分析發現IPF的發病及嚴重程度與端粒相關基因有關,其功能失活會影響端粒酶的功能,進而使端粒縮短,這與老化時端粒所發生的改變一致,故有學者認為IPF是一種與端粒縮短有關的老化性疾病[32-33]。既往研究已發現性激素與端粒酶活性及端粒長度有關。Fang Chuling等人[34]測定了101例IPF患者與51例年齡匹配的對照組,發現外周血白細胞端粒長度、血漿睪酮及雙氫睪酮水平在IPF患者中明顯降低,其中睪酮水平與白細胞端粒長度成正相關,因此推測性激素可以推遲甚至逆轉IPF患者的端粒縮短。

3 性激素對線粒體的影響

肺組織受到慢性刺激可導致上皮細胞的線粒體損傷,引發內質網應激,此時細胞內未折疊和錯誤折疊的蛋白質累積,使上皮細胞衰老和功能紊亂,促進IPF的發生,故目前已有研究表明線粒體功能障礙是IPF的發病機制之一[35]。研究發現肺內皮細胞對于線粒體損傷的耐受性存在性別差異,因為男性的內皮細胞在用線粒體呼吸鏈復合體Ⅲ抑制劑處理后會發生壞死并釋放高遷移率族蛋白1(high mobility group protein B1, HMGB1),導致周圍組織發生炎癥和損傷,而女性的內皮細胞僅發生凋亡反應[36]。Sbert-Roig M.等人[37]發現雌激素與其受體結合后可產生抗氧化效應,促進線粒體轉錄因子 (mitochondrial transcription factor,TFAM)的表達,誘導線粒體合成。

四、性激素治療IPF的前景與挑戰

性激素與IPF發生、進展的密切關系使相關藥物具有治療IPF的潛能。一項納入27例端粒疾病的臨床試驗發現雄激素抑制劑達那唑可延長端粒長度[38]。另有報道稱雄激素和雌激素都可增加端粒酶相關基因突變患者的端粒酶的活性。此外,性激素相關調節因子如選擇性雌激素受體調節劑(SERM)在IPF的治療中可能發揮一定作用。2020年Brábek等人[39]首次提出多巴昔芬(bazedoxifene)可以抑制炎癥因子形成。但是,由于雌激素可通過其受體ERα引發子宮與乳腺增殖,增加性激素相關癌癥的發生風險,使性激素替代治療的應用受到限制。為了減少患癌風險,有研究者提出可以用特異性的ERβ激動劑代替雌激素來延緩纖維化性疾病的進展。在給藥方式上,由于肺組織與外界相通,肺部疾病可以采取吸入給藥的方式。這使藥物僅在肺內濃度較高,能充分與肺組織的相應受體結合發揮局部作用,還能減少全身性的不良反應。目前已有研究指出糖皮質激素霧化劑吸入治療對于IPF患者具有滿意療效。比如近期魏會強等人[40]對100例IPF患者進行對照研究,發現霧化吸入沙利度胺聯合布地奈德可降低炎癥反應,提高IPF患者的肺功能。由于性激素與糖皮質激素均屬類固醇激素,吸入性激素治療對于延緩IPF的發生、發展或許具有應用前景[41]。以上研究為性激素及其相關藥物在IPF的預防與治療中提供理論與臨床依據,未來仍需更多研究來探索性激素相關藥物對于IPF的治療效果與不良反應。

五、小結與展望

綜上所述,越來越多的證據表明性別、性激素及其受體與IPF的發病及病情進展有關。然而目前關于性別、性激素及其受體與IPF關系的研究尚未成熟,它們之間的作用機制缺少足夠的基礎與臨床研究,性激素相關的治療方法也主要是單中心、小樣本的研究,故性別、性激素與IPF之間的相互作用和機制仍是需要后續研究者們進一步探索的領域。研究清楚性別、性激素及其受體在IPF中的作用機制,可以為臨床醫生提供新的診療思路,為不同性別的患者提供個體化的治療,也可為其他具有性別傾向性的疾病提供參考。