物理化學教學中藥物制劑熱力學相圖案例分析

吉遠輝 陳 俏 葛 凱 占慧琳 霍 堯

(1. 東南大學 化學化工學院,江蘇省生物藥物高技術研究重點實驗室,江蘇 南京 211189;2. 南京工業大學 海外教育學院,江蘇 南京 211816)

化工生產中對產品進行分離提取時離不開蒸餾、結晶、萃取等各種單元操作,而這些單元操作過程中的理論基礎就是相平衡原理[1]。很多學生對“物理化學”課程中相平衡章節的學習感到枯燥、抽象、難學。為了讓學生更好學習這一知識難點,結合近些年來相圖在藥物制劑開發過程中的應用,作者編寫、收集了多個案例,以期起到拋磚引玉的作用。

1 藥物制劑中的二元相圖案例分析

二元相圖[2]是表示系統中兩個組元在熱力學平衡狀態下組分和溫度、壓力之間的關系簡明圖解。最初,相圖通過大量實驗得到。隨著計算材料學的發展,以分子動力學為基礎的計算相圖成為得到相圖的一種高效手段。當存在兩個組元時,成分也是變量,通常只考慮在常壓下的結晶過程,則取兩個變量溫度和成分,橫坐標用線段表示成分,縱坐標表示溫度。平面上按平衡狀態下存在的相來分隔。

對二組分體系,至少有一個相,根據相律,該體系的最大自由度為3,即體系的狀態由三個獨立變量(溫度、壓力和組分)所決定。其相圖為三個坐標的立體圖。對于二組分體系,常常保持一個變量為常量,可得到三種平面圖p-X(壓力—組分)圖,T-X(溫度—組分)圖和T-p(溫度—壓力)圖。最常用的是前兩種。

案例一:非晶態藥物的溶解度優勢

圖1 API/溶劑二元體系熱力學相行為[4]

由于非晶態API的溶解度通常很難測量,確定溶解度優勢的常用方法是構建熱力學模型。在本案例中,研究者基于擾動鏈統計締合流體理論(perturbed-chain statistical associating fluid theory, PC-SAFT)對API進行建模,預測了五種水溶性差的API(格列本脲、灰黃霉素、氫氯噻嗪、吲哚美辛和伊曲康唑)在水中的相圖,結果如圖2所示。

實線表示結晶態API在水中的預測溶解度;虛線表示預測的非晶態API的溶解度(基于PC-SAFT建模)圖2 API/水體系相圖[4]:格列本脲(A)、灰黃霉素(B)、氫氯噻嗪(C)、吲哚美辛(D)和伊曲康唑(E)

通過PC-SAFT模型成功預測了藥物晶態和非晶態在水中溶解度,曲線組成了API/水二元相圖,與圖1概念化結構圖基本一致。預測得到的晶體藥物的溶解度與實驗結果具有很好的吻合性。API/水二元相圖形象直觀地說明溫度對藥物晶態和非晶態相行為的影響,為制藥過程中難溶藥物劑型開發設計提供輔助。

案例二:提高API的生物利用度研究中的相分析

為了提高API生物利用度,通常將API集成到載體聚合物基質中,得到的混合物稱為固體分散體[7]。而通過研究固體分散體的相行為可為固體分散體劑型開發提供可行性分析,包括輔料類型篩選、輔料分子量設計以及載藥比設定。如圖3所示,固體分散體中可能包含晶態和非晶態API,從熱力學角度來看非晶態是一種過冷態,我們將它看作一種特殊液態。

圖3(A)中黑色實線描述了晶態API在聚合物中的溶解度,即固液相平衡線。所考察的聚合物(ploymer)是無定形或處于熔融狀態(例如高于熔點的PEG),聚合物就充當溶劑,晶態API充當溶質。在固液平衡線以上(Ⅰ區+Ⅱ區),藥物和聚合物輔料是熱力學穩定的熔融態,不存在重結晶的風險。在固液平衡線以下(Ⅲ區+Ⅳ區)熱力學性質不穩定,且藥物傾向于重結晶。除了熱力學因素外,動力學因素對藥物的重結晶也起到了重要作用,這與玻璃化轉變溫度有關[8]。

玻璃化轉變溫度曲線(圖3中的短虛線)是將相圖劃分出分子遷移率高的區域(Ⅰ區+Ⅳ區)和分子遷移率低的區域(Ⅱ區+Ⅲ區)的界限。在分子遷移率高的區域Ⅰ,藥物與高分子輔料是穩定的熔融態,在分子遷移率高的區域Ⅳ,藥物與高分子輔料形成的無定形固體分散體將發生相分離,甚至發生重結晶。在分子遷移率低的區域Ⅲ,藥物與高分子輔料形成的無定形固體分散體即使會發生相分離或再結晶,但其發生相分離或再結晶的速率較低,在一定時間內無定形固體分散體也可能維持一定的穩定性,從而維持藥劑的藥用效果。

圖3(B)在高藥物比例時,相圖中含有由液-液相平衡曲線圍成的無定型相分離區,該區域內藥物以無定形狀態存在,理論上微小局部波動都可以引發固體分散體的液-液相分離,形成藥物富相和溶劑富相。

本案例中,作者測定了青蒿素和吲哚美辛在不同分子量聚乙二醇(PEG400、PEG6000和PEG35000)中的溶解度,結合PC-SAFT預測了磺胺類藥物在PEG中的溶解度,用于預測API/聚合物固體分散體的整個相圖(圖4)。

通過分析,吲哚美辛和青蒿素在PEG中的溶解度是PEG分子量的函數,并按以下順序增加:PEG35000

2 藥物制劑中的三元相圖案例分析

三元系統是包括三個獨立單元的系統,三元相圖即三元系統的相圖。三元相圖是表示在恒壓下以溫度變量為縱坐標,兩個成分變量為橫坐標的三維空間圖形,由一系列空間曲面及平面將三元相圖分成很多相區。冷卻結晶法為藥物生產常用方法,往往可獲得高收率。但在結晶過程存在共晶與單一組分同時析出的風險。因此三元相圖的構建與溶劑的選擇對結晶工藝的設計至關重要[10]。

案例三:磺胺二甲嘧啶-對羥基苯甲酸共晶在乙腈溶劑中的三元相圖測定

藥物共晶是由活性藥物分子和共晶形成體通過氫鍵或其他非共價鍵相互作用形成的,能夠改善高滲透性、低溶解度藥物存在的低溶解性問題。本案例中,作者采用溶液法制備磺胺二甲嘧啶(SFZ)-對羥基苯甲酸(HBA)共晶,分別在 298.15 K、303.15 K時,建立共晶體在乙腈中的三元相圖(圖5)。然后又采用XRD、DSC、SEM對SFZ和HBA在298.15 K時部分干燥固相進行表征分析。通過一系列的表征結果與相圖進行比較,得到了可利用相圖規律制備藥物共晶[11]。

圖5 SFZ-HBA-乙腈三元體系相圖:298.15 K (A);303.15 K(B)[11]

如圖5所示,SFZ-HBA-乙腈體系在298.15和303.15 K時的三元相圖為對稱相圖。當溫度升高時,SFZ、HBA、SFZ-HBA共晶的溶解度均會增大,進而造成平衡液相線向下移動,不飽和區域(即區域1)面積增大,純共晶區域(即區域4)面積也同時變大,這是由于溫度的升高增大了溶質和溶劑間的相互作用力,從而提高了溶質的溶解度,有利于共晶的形成。此外,在不同溫度下的兩個不變點a1、b1和a2、b2的相對位置變化不明顯,說明溫度的變化不能改變相圖的對稱性,只能促使相圖向遠離相圖頂點的方向移動。

案例四:拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺藥物共晶在有機溶劑中溶解度及三元相圖測定

本案例中,研究者分別測定了拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶在298.15 K和303.15 K溫度下,在異丁醇、丙酸乙酯溶液體系下的三元相圖,三元相圖見圖6[12]。

1:不飽和區;2:拉莫三嗪(LAM)+溶液;3:鄰苯二甲酰亞胺(PTL)+溶液;4:共晶(1∶1LAM/PTL)+溶液;5:共晶+拉莫三嗪+溶液(同時對共晶和拉莫三嗪飽和);6:共晶+鄰苯二甲酰亞胺+溶液(同時對共晶和鄰苯二甲酰亞胺飽和)圖6 拉莫三嗪+鄰苯二甲酰亞胺+溶劑三元相圖[12]:298.15 K(A)、(C),303.15 K(B)、(D)

當溫度升高時,拉莫三嗪、鄰苯二甲酰亞胺和拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶的溶解度會提高,因而造成平衡液相線向下移動,不飽和區域面積隨之增大,從圖中也可以分析得到純共晶區域面積也增大了。此外在相同溶劑不同溫度下的兩個不變點的相對位置的變化不明顯,這也可以說明溫度對拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶的三元相圖對稱性的影響很小。不僅溫度對三元相圖會造成影響,不同的溶劑也是影響三元相圖的一個主要因素。從拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶在異丁醇中的三元相圖可以得到,三元相圖的共晶穩定區域是對稱的,再通過對比拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶在丙酸乙酯中的三元相圖,會發現相圖不對稱,共晶穩定區域會偏向于鄰苯二甲酰亞胺側。造成這一現象的最主要的原因是各固體組分在溶液中溶解度的差異性。在異丁醇中,當溫度為298.15 K時,拉莫三嗪和鄰苯二甲酰亞胺的溶解度分別是0.004 6和0.003 88,兩組分的溶解度差異不大,因此使得相圖的對稱性很好。但是,在丙酸乙酯中。當溫度為298.15 K時,拉莫三嗪和鄰苯二甲酰亞胺的溶解度卻為0.002 04和0.008 67,兩組分的溶解度差異很大,所以相圖中共晶的穩定區域開始顯著偏向溶解度更大的鄰苯二甲酰亞胺一側。綜上,各固體組分在溶劑中溶解度的差異性大小會影響相圖的對稱性。

3 結語

相平衡是熱力學在化學領域中的重要應用之一,研究多相系統的平衡在化學,化工的科研和生產中具有重要意義,例如:溶解、蒸餾、重結晶、萃取、提純及金相分析等方面都要用到相平衡的知識。隨著新冠疫情席卷全球,藥物制劑、藥物設計等領域的研究與開發已然變成了當下最熱門的話題之一。

作者著重于將學生課堂上的物理化學基礎內容中的相圖分析與藥物制劑案例進行結合,通過前沿熱門的藥物研究,讓同學們深刻體會到相圖、相平衡在科研中作為分析方法的基礎作用。以此將枯燥、抽象難懂的物理化學理論知識變成一個個生動的實例,培養學生自主地演繹推演,案例分析能力,從而達到激發學生興趣、提高學習效率、深化學生記憶的目的。

“物理化學”教學任重而道遠,文中案例也僅在廣闊的藥物制劑領域拾取零光片羽,但仍希望能夠在當今教育改革的趨勢中增磚添瓦,貢獻自己的一份微薄力量,愿同廣大教師隊伍一起,為物理化學科研與教學事業提供更廣的前景。