十二指腸神經內分泌腫瘤合并肝轉移1例并文獻復習

馬士芬 李兵 陳振 華明磊 王雪萍

患者,男性,75歲。因“嘔吐、腹瀉2個月”入院。患者2個月前無明顯誘因出現進食后嘔吐,嘔吐物主要為胃內容物,伴有反酸、燒心,上腹部陣發性隱痛,腹瀉(3～5次/d,黃色稀水樣便),外院完善結腸鏡檢查未見明顯異常。查體:兩側面頰發紅,局部皮膚毛細血管擴張。雙肺呼吸音清,未聞及明顯干濕啰音。心率106次/分,律不齊,第一心音強弱不等,各瓣膜聽診區未聞及明顯雜音。腹部平坦,觸軟,上腹部壓痛,無反跳痛,肝脾肋下未及,移動性濁音陰性,腸鳴音5次/分。入院后給予止瀉、抑酸護胃、改善腸道菌群和營養支持等對癥治療,效果不佳,仍腹瀉明顯。

入院后查降鈣素原:29.41 ng/mL。腫瘤標志物:鐵蛋白316.49 ng/mL,糖類抗原125 40.1 U/mL,甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原153、糖類抗原199在正常范圍內。生化全套:鉀2.84 mmol/L,鎂1.09 mmol/L,空腹血糖6.86 mmol/L,胱抑素C 1.37 mg/L,總膽紅素24.47 μmol/L,直接膽紅素9.03 μmol/L,同型半胱氨酸20 μmol/L,其余未見異常。尿常規:白細胞 2/μL,膽紅素+。大便常規:黃綠色、水樣便,隱血+。血常規+C反應蛋白、凝血五項、感染篩查未見明顯異常。腹部彩超:肝臟實性結節。胸部CT:左肺下葉纖維灶,冠狀動脈多發鈣化。全腹部強化CT:十二指腸球部占位;肝內多發占位,考慮轉移瘤可能性大;肝門區多發腫大淋巴結;右側腎上腺占位,轉移瘤待排;升結腸腫脹,建議進一步檢查,排除缺血性結腸炎;前列腺鈣化(圖1)。胃鏡:見幽門狹窄,內鏡通過困難,幽門口及十二指腸球部黏膜見新生物,球腔狹窄,取活檢7塊,質脆(圖2)。病理及免疫組化:神經內分泌瘤(G3),免疫組化:Syn(+),CgA(+),CD56(-),Her-2(-),P53(野生型),Ki67約40%(圖3)。結合患者癥狀、查體及輔助檢查,診斷為十二指腸神經內分泌瘤并肝轉移,給予奧曲肽治療后腹瀉癥狀明顯改善,但患者自訴嘔吐癥狀較前加重,患者家屬了解病情后拒絕針對腫瘤相關治療,自行出院。

A:十二指腸球部內側壁顯著增厚,呈半球形軟組織腫塊,密度均勻,邊緣尚光整。動脈期輕度強化,靜脈期進行性強化,延遲期強化程度減低;B:肝實質密度不均勻,見多發大小不等類圓形稍低密度影,部分融合成塊,邊緣不清,增強掃描可見環形強化,肝門區多個輕度腫大的淋巴結影;C:右側腎上腺見類圓形低密度灶,截面約2.1 cm×3.1 cm,邊緣清,CT值約1HU,增強掃描呈中度強化

A:幽門狹窄,內鏡勉強通過;B:十二指腸球部黏膜可見大小不一的結節樣隆起,部分表面呈絨毛樣改變,球腔狹窄,質脆

A:十二指腸球部病變活檢病理:可見細胞大小較一致,多角形,柱狀,核呈圓形,胞質中有紅染顆粒,形成實性細胞巢,細胞巢周圍可見柵欄狀排列,核分裂少見(HE×100);B:免疫組化 CgA陽性(×100);C:免疫組化 Syn陽性(×100)

討論神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)[1]是起源于分布全身的神經內分泌細胞的少見腫瘤,以胃腸胰NEN多見,十二指腸神經內分泌腫瘤( duodenal neuroendocrine neoplasm,dNEN)占胃腸胰NEN的3.5%～5.6%[2]。根據增殖指數和分化程度,NEN可分為神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)和侵襲性較強的神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)。根據發病部位不同,臨床表現存在差異,在最初診斷時,常表現為淋巴結和/或遠處轉移(特別是肝轉移)為主[3]。合并肝轉移的小腸NEN多伴有類癌綜合征,主要表現為皮膚潮紅、腹痛、腹瀉、心臟瓣膜病等,考慮與腫瘤分泌的5-羥色胺、胃泌素和生長抑素等激素進入體循環有關[1]。

本例患者診斷為dNEN合并肝轉移,其臨床表現較為典型,如局部皮膚毛細血管擴張、陣發性腹痛、腹瀉等,均符合類癌綜合征表現,并且對于腹瀉的治療,使用生長抑素類似物效果較好。血液檢查中降鈣素原(procalcitonin,PCT)明顯升高是該患者的特點之一,排除嚴重感染、膿毒血癥、創傷、非感染性全身炎癥等其他疾病后,考慮與NEN相關。PCT[4,5]是一種由116個氨基酸組成的多肽,幾十年來一直作為細菌感染的敏感性和特異性血清生物標志物。該蛋白質主要由甲狀腺濾泡旁細胞釋放,部分由位于肺和消化系統的神經內分泌細胞釋放。目前,有相關報道已經把PCT作為甲狀腺髓樣癌診斷與隨訪的生物標志物。對于dNEN中PCT水平升高的病例報道較少。查閱文獻后發現[6],PCT明顯升高的NEN均合并肝轉移,且與療效及預后密切相關,考慮除了與NEN分泌PCT增多有關外,還與肝轉移后導致肝臟對PCT的滅活減少相關。因此,在臨床工作中對于沒有明顯感染征象,但PCT明顯升高的患者,需警惕NEN的可能,同時可作為已確診患者疾病變化的監測指標。

根據2019年世界衛生組織胃腸胰神經內分泌腫瘤分級標準,對NEN進行病理分類或分級[1,7],分為NET和NEC,NET依據增殖活性,進一步分級為G1、G2和G3。其中NET G3被命名為高級別神經內分泌瘤,Ki-67陽性指數通常以20%～60%居多。本例患者病理提示為神經內分泌瘤(G3),Syn(+),CgA(+),CD56(-),Her-2(-),P53(野生型),Ki67約40%。病理分級可為NET G3。藥物治療方面,NET G3對以鉑類為基礎的化療不敏感,可采用生長抑素類似物、靶向藥物、核素治療和替莫唑胺為基礎的化療。有研究顯示,NET G3的5年生存率可達29 .1%。

多數NEN癥狀不典型,發現時已經出現遠處轉移。隨著內鏡診療技術的發展、病理活檢率提升及免疫組化的應用,胃腸NEN的診斷率逐漸上升,但依然缺乏對大樣本的調查研究以及治療后的隨訪。本例十二指腸球部的NEN合并肝轉移較為少見,且伴隨PCT的明顯升高,對進一步了解該類疾病提供了新的思路,具有一定價值,期望以后能針對PCT在NEN疾病診療中的應用進行更多的研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。