冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并肺動脈高壓患者血清ADMA、IL-6、TGF-β1水平檢測意義

王佩佩，呂菲菲，石慧麗

（鄭州大學附屬鄭州中心醫院 CCU，河南 鄭州 450000）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease,CHD）是由于血液中脂質沉積在動脈壁、動脈內膜上，導致動脈硬化、狹窄的發生，進而導致心肌缺血、缺氧，調查顯示10% CHD 患者會并發肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension,PAH）［1］。CHD 合并PAH 患者病死率較高，因而檢測CHD 相關指標對診斷PAH 的發生具有重要意義。不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine,ADMA）屬于心肌損傷相關標志物，其與一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）活性部位結合，抑制一氧化氮（nitric oxide,NO）釋放，促進PAH 發生發展，但其是否可作為CHD合并PAH 可靠的診斷指標尚未明確［2］。白細胞介素6（interleukin-6,IL-6）等炎性細胞因子可引起細胞外基質紊亂，增加肺動脈壓力，并可參與PAH 發生發展過程［3］。轉化生長因子-β1（transforming growth factor β1,TGF-β1）屬于調節細胞生長分化的細胞因子，可促進細胞外基質沉積、平滑肌細胞增殖，進一步增加肺血管阻力、肺動脈壓力［4］。目前CHD 合并PAH 與ADMA、IL-6、TGF-β1 相關研究報道相對較少。因此，本研究通過檢測血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平，探討其與CHD 合并PAH 進展相關性，分析其對CHD 合并PAH 的診斷價值，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2022 年6 月鄭州大學附屬鄭州中心醫院收治的CHD 患者66 例為研究對象，依據是否合并PAH 分為單純CHD 組22 例、CHD 合并PAH 組44 例，依據疾病嚴重程度［5］將合并PAH 患者分為輕度15 例［25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）≤靜息狀態下肺平均動脈壓（mean pulmonary artery pressure,mPAP）≤35 mmHg］、中度16 例（35 mmHg＜mPAP≤45 mmHg）、重度13例（mPAP＞45 mmHg），同期于本院體檢的健康志愿者132 例為對照組。CHD 合并PAH 組：男23例，女21 例；年齡52～61 歲，平均（56.58±1.31）歲。單純CHD 組：男10 例，女12 例；年齡51～62 歲，平均（56.47±1.42）歲。對照組：男68 例，女64 例；年齡50～63 歲，平均（57.03±1.50）歲。各組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合CHD 診斷標準［6］；符合PAH診斷標準［7］；紐約心臟病協會（New York Heart Association,NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級［8］；入組前3 個月無感染性疾病發生；未合并其他心血管疾病者；簽署知情同意書者。排除標準：合并其他先天性疾病者；合并凝血功能障礙者；合并腦癱等其他系統疾病者；同一時期接受其他實驗者。

1.3 方法

單純CHD 組、CHD 合并PAH 組分別于入組時采集空腹靜脈血5 mL，對照組于體檢當日采集空腹靜脈血5 mL，血液樣本室溫靜置0.5 h，離心處理10 min（3 000 r/min）分離血清待測。采用酶聯免疫吸附測定（enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA）法檢測血清ADMA、IL-6、TGF-β1水平，上海江萊生物公司提供ADMA 檢測試劑盒，上海拜力生物公司提供IL-6 檢測試劑盒，上海酶聯生物公司提供TGF-β1 檢測試劑盒。采用ELISA法檢測血清心臟型脂肪酸結合蛋白（heart fatty acid binding protein,H-FABP）水平，上海酶聯生物公司提供檢測試劑盒。采用透射比濁法檢測血清氨基末端B 型腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP）、肌鈣蛋白 I（cardiac troponin-I antigen,cTnI）水平，泉州市九邦生物提供檢測試劑盒。

1.4 觀察指標

①比較各組基線資料：收集各組研究對象臨床資料，包括年齡、性別、心率、肺動脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure,sPAP）、肺動脈舒張壓（diastolic pulmonary artery pressure,dPAP）、平均右心房壓力（mean right atrial pressure,mRAP）、右心室收縮壓（systolic right ventricular pressure,sRVP）。②對比分析不同組、不同嚴重程度者血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平，分析其與心肺功能指標、病情嚴重程度相關性。③分析血清各指標對CHD 合并PAH 的診斷價值。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 對數據進行分析。計數資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗；計量資料采用K-S進行正態分布檢驗，符合正態分布計量資料結合方差齊性分析，以均數±標準差（）表示，用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（兩兩間比較采用LSD-t檢驗）；采用Pearson 法分析血清各指標與心肺功能指標相關性；采用Spearman分析血清各指標與病情嚴重程度相關性；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析血清各指標對CHD 合并PAH 的診斷價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組基線資料比較

與對照組比較，單純CHD 組、CHD 合并PAH 組 H-FABP、NT-proBNP、cTnI、sPAP、dPAP、mRAP、sRVP 升高，且CHD 合并PAH 組高于單純CHD 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組基線資料比較（）

表1 各組基線資料比較（）

注：1）與對照組比較，P＜0.05；2）與單純CHD 組比較，P＜0.05。

2.2 各組血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平比較

與對照組比較，單純CHD 組、CHD 合并PAH 組血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平升高，且CHD 合并PAH 組高于單純CHD 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平比較（）

表2 各組血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平比較（）

注：1）與對照組比較，P＜0.05；2）與單純CHD 組比較，P＜0.05。

2.3 不同嚴重程度血清各指標水平比較

與輕度患者比較，中度、重度患者血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平升高，且重度高于中度，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同嚴重程度血清各指標水平比較（）

表3 不同嚴重程度血清各指標水平比較（）

注：1）與輕度患者比較，P＜0.05；2）與中度患者比較，P＜0.05。

2.4 血清各指標與心肺功能、疾病嚴重程度的相關性分析

ADMA、IL-6、TGF-β1 與NT-proBNP、cTnI、sPAP、dPAP、疾病嚴重程度呈正相關（P＜0.05），見表4。

表4 血清各指標與心肺功能、疾病嚴重程度的相關性分析

2.5 ROC 分析血清各指標對CHD 合并PAH 的診斷價值

以CHD 合并PAH 組44 例為陽性樣本，以單純CHD 組22 例為陰性樣本繪制ROC 曲線，結果顯示，聯合診斷CHD 合并PAH 的曲線下面積（area under curve,AUC）大于單項診斷（P＜0.05）。見表5。

表5 ROC 分析血清各指標對CHD 合并PAH 的診斷價值

3 討論

CHD 合并PAH 病理基礎為血管內皮細胞功能障礙、平滑肌細胞異常增殖，其發病機制與遺傳、環境因素、免疫、炎性反應有關［9］。

ADMA 可反映血管內皮功能損傷程度，CHD發生后可引起ADMA 水解酶失活，促進動脈粥樣硬化，加重炎性反應嚴重程度，破壞舒血管、縮血管物質平衡［10-11］。本研究結果顯示，單純CHD組、CHD 合并PAH 組血清ADMA 水平高于對照組，且隨著疾病嚴重程度增加其水平明顯升高，提示ADMA 可能參與CHD 合并PAH 發生發展過程，并可能反映疾病嚴重程度。推測原因為ADMA 可引起血管內皮功能損傷，抑制內皮細胞合成、分泌，誘發炎性反應，增加PAH 發生風險。IL-6 可介導機體炎性反應，且與肺功能、肺動脈高壓有關，同時IL-6 與受體結合可引起炎性反應，激活B 淋巴細胞、T 淋巴細胞，促進肺動脈平滑肌細胞增殖、肺動脈壁纖維化，進一步誘發肺血管重構，參與PAH 血管重塑過程［12-13］。本研究結果顯示，CHD 合并PAH 組血清IL-6 水平高于單純CHD 組、對照組，且IL-6 與心肺功能指標、疾病嚴重程度呈正相關，提示IL-6 水平升高可能促進CHD 合并PAH 發生。分析其原因可能為IL-6 可促進成纖維細胞增殖，增加膠原蛋白、纖維連接蛋白合成量，破壞肺組織結構，參與PAH 形成過程，同時肺動脈機械壓力可增加血管內皮細胞損傷，促使炎性細胞黏附部位損傷，進一步促進炎性因子生成。

TGF-β1 可調控細胞增殖分化，促進成纖維細胞、血管平滑肌細胞增殖，并可調節細胞生長分化，促進血管生成，參與多種心血管疾病發生發展過程［14］。TGF-β1 水平升高與肺動脈結構改變有關，抑制肺動脈平滑肌細胞遷移，而抑制TGF-β1表達可阻止PAH 發展［15］。本研究結果顯示，單純CHD 組、CHD 合并PAH 組血清TGF-β1 水平高于對照組，其水平變化與NT-proBNP、cTnI、sPAP、dPAP、疾病嚴重程度呈正相關，提示TGF-β1 與CHD 合并PAH 發生發展密切相關。其可能機制為TGF-β1 可誘導心肌成纖維細胞分化，抑制彈性蛋白酶分泌，促使Ⅰ型膠原降解、炎性反應加劇，引起肺血管重構，促使肺動脈高壓形成，并可誘導血管平滑肌細胞黏附、遷移，進一步參與CHD合并PAH 發生過程。目前臨床對CHD 合并PAH的研究主要是對單個方面研究，本研究綜合不同臨床指標，探討各項指標與PAH 形成的關系，為臨床尋找檢測指標提供參考依據。本研究結果顯示，ADMA、IL-6、TGF-β1 聯合診斷CHD 合并PAH 的AUC 大于單項診斷，提示臨床上可根據檢測方便程度，選擇聯合采用血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平用于診斷PAH，并予以相應治療措施，以此降低PAH 發生風險。

綜上所述，血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平與CHD 合并PAH 病情嚴重程度相關，其聯合診斷CHD 患者發生PAH 的診斷效能較高。