腎功能相關指標與糖尿病視網膜病變的相關性

涂晶，彭玉惠

［長沙市中醫醫院（長沙市第八醫院） 內分泌科，湖南 長沙 410100］

我國是世界第一糖尿病（diabetes mellitus,DM）大國，糖尿 病視網 膜病 變（diabetic retinopathy,DR）是所有DM 患者最常見的慢性并發癥之一，也是導致成人不可逆性致盲性疾病發生的主要病因［1］。一項納入了22 896 例DM 患者及全球35 項研究的Meta 分析，顯示DR 患病率為34.6%，威脅視力的DR 占10.2%；早期我國對DR流行病學的Meta 分析也顯示，DM 患者中DR 患病率為23%［2］。DM 對視網膜血管和腎臟小血管都會造成損害，最終導致DR、失明和糖尿病腎臟疾病（diabetes kidney disease,DKD）、腎衰竭［3］。DKD 作為DM 患者的主要死亡原因之一，其臨床特征為持續的白蛋白尿排泄增加，和（或）腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）進行性下降［4］。大多數研究均認為DKD 和DR 同屬于DM 的微血管病變導致的并發癥，有著共同的易感因素和發病機制，DR 常與DKD 伴發。另外研究表明視網膜血管與腎小球在解剖生理上具有相似特征，GFR 水平降低是DR 的危險因素［5］。DR 嚴重威脅著DM 患者的生活質量，同時也給DM 患者帶來沉重的經濟負擔。盡管目前使用眼底照相、眼底熒光血管造影等手段可確診DR，但卻缺乏簡單、方便的指標來提供DR 相關信息，且DR 確診時視網膜微血管已發生損傷，難以逆轉。因此，尋找簡單的指標預測DR 的發生十分必要，可以為臨床診斷DR 提供重要的參考價值。因此本研究探討了腎功能相關指標與DR 的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2021 年12 月因2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）在長沙市中醫醫院/長沙市第八醫院內分泌科住院且年齡≤80 歲的成年患者683 例；平均DM 病程為（7.04±5.96）年；其中男395 例，平均年齡（54.78±12.68）歲，女288 例，平均年齡（60.43±9.40）歲。采用眼底血管造影檢查明確眼底情況，再根據眼底檢查情況，采用美國眼科協會和國際眼病學會發布的2019 年版《糖尿病視網膜病的國際臨床分級標準》［6］，將入選對象分為DR 組（366 例）和非DR 組（317 例）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準開展。

診斷標準：采用世界衛生組織（WHO）（1999年）T2DM 診斷標準［1］，DR 患者采用中華醫學會眼科學會眼底病學組2014 年發布的指南為診斷標準［2］。納入標準：符合T2DM 及DR 診斷標準；年齡在18～80 歲之間；患者知情同意，自愿參加。排除標準：排除其他類型及存在急性并發癥的糖尿病患者；近期急性重癥感染、自身免疫性疾病患者；排除惡性腫瘤、合并其他系統疾病患者；精神疾病患者；哺乳或妊娠期婦女；其他視網膜病變患者；其他腎臟疾病患者或已行透析患者；有酒精及藥物濫用者。

1.2 觀察指標

記錄患者性別、年齡、病程、身高、體重、體重指數（BMI）等指標。所有入選者在入院后抽靜脈血檢測肌酐（creatinine,Cr）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞體積分布寬度（RDW）等，并估算腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）。空腹血糖（fasting blood-glucose,FBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin type A1C，HbA1c）、血脂等指標則次日晨起空腹采靜脈血檢測，同時留晨尿完善尿常規及尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary microalbumin/creatinine ratio,ACR）。

1.3 實驗室方法

所有抽血及尿液標本均送至本院檢驗科，HbA1c 通過高效液相色譜法進行檢測（日本，東曹株式會社液相色譜儀，G8-90SL），其余使用日本日立全自動生化分析儀7170 進行各項指標的測定。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計軟件進行相關數據的分析。計量資料以均數±標準差（）表示，對計量資料進行正態性檢驗和方差齊性檢驗。兩組均數比較采用t檢驗，多組間均數比較采用單因素方差分析。符合正態性及方差齊性時，采用重復測量方差分析，不符合正態分布時，計量資料用中位數和四分位間距［M（P25,P75）］表示，采用秩和檢驗。計數資料均以百分率（%）表示，行χ2檢驗。以DR 診斷情況為應變量，以相關因素為自變量進行Logistics 回歸分析，并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線下面積（area under curve,AUC）衡量。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組各項指標比較

將DR 組與非DR 組的有關指標進行統計學比較，兩組性別、年齡、病程、Hb、Cr、GFR 和ACR 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。而尿酸（UA）、RDW、BMI、HbA1c 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組各項指標比較

2.2 DR 程度相關危險因素的多因素Logistic 回歸分析

Logistic 回歸分析結果顯示，病程、GFR、ACR、Cr 存在統計學意義。病程、腎功能相關指標異常是DR 發生的危險因素，病程越長、腎功能相關指標越偏離正常值，其DR 病變程度越嚴重。病程的OR 值是1.066，解釋為病程每增加1 個單位（1 年），患DR 的風險增加6.6%；ACR 的OR值是1.050，解釋為ACR 每增加1 個單位，患DR的風險增加5.0%。見表2。

表2 糖尿病視網膜病變多因素Logistic 回歸分析結果

2.3 腎功能相關指標診斷糖尿病視網膜病變的ROC 曲線

從AUC 判斷分類器（預測模型）優劣的標準：AUC=1，是完美分類器；AUC=（0.85，0.95），效果很好；AUC=（0.7，0.85），效果一般；AUC=（0.5，0.7），效果較低，但用于預測已經很不錯了；AUC=0.5，跟隨機猜測一樣，模型沒有預測價值；AUC＜0.5，比隨機猜測還差；但只要總是反預測而行，就優于隨機猜測。

由圖1 ROC 曲線的分析結果可知：病程變量下曲線下面積＞0.7（0.718），可認為該模型的預測效果較好，見表3。

圖1 Cr 診斷糖尿病視網膜病變的ROC 曲線

表3 ROC 曲線下面積

3 討論

本研究評估了683 例T2DM 患者DR 的發生與腎功能下降之間的關系。筆者研究發現，DR 的發生與病程延長、ACR 及Cr 升高、GFR 下降顯著相關，Cr 可作為DR 發生的獨立危險因素，但UA、RDW、性別、BMI、HbA1c 與DR 的發生不相關，表明DR 的發生隨著腎功能惡化而進展。最新的一項基于橫斷面數據的研究顯示：較高的尿蛋白及ACR 與DR 的發生密切相關［7］。王小軍等［8］研究也發現，ACR 與DR 的發展呈正相關，ACR 的ROC 曲線下面積為0.634，早期診斷DR 的臨界值為27.81 mg/g，靈敏度為0.586，特異度為0.632，證實ACR 可預測T2DM 患者發生DR，可作為判斷DR 的初步指標。另外，在新冠肺炎期間，也有研究發現，ACR 可作為特殊時期DR 的篩查工具替代眼底鏡檢查［9］。

視網膜和腎臟都由微血管供血，且其血管解剖學相似性，DR 和DKD 被認為由于多種病理生理過程引起血管內皮損傷，具有共同微血管病理生理機制的平行方式進展［10］，這也說明使用DKD診斷早期指標用來輔助診斷DR 成為可能。另外兩種疾病發病的先后順序一直存在爭議。研究發現，在中國南方人群中DR 隨著ACR 的升高而加重，DR 的患病率與ACR 呈正相關［11］。另外在經腎活檢確診為DKD 的217 例T2DM 患者中近半數患有DR［12］；通過橫斷面研究也發現腎小球病變的嚴重程度與DR 顯著相關，DR 是DKD 患者腎臟結局的獨立危險因素，DR 可以預測T2DM 和DKD 患者的腎臟預后［13］。最新研究表明，微量白蛋白尿與DR 的發生發展密切相關［14］。另外也有研究表明，在多數不合并DR 的DKD 患者中，腎活檢標本為輕度腎小球病變；而合并DR 的DKD 患者中，卻表現為嚴重腎小球病變［15］，提示腎小球病變可能早于DR 改變，對于早期篩查DR 具有重要意義。目前ACR 是最常用于早期診斷糖尿病腎病的指標［16］。筆者研究也發現，ACR 的值在DR 組較非DR 明顯升高，且差異有統計學意義，提示早期糖尿病患者腎臟受損同時視網膜受損，能夠為早期發現及診斷DR 提供幫助。GFR 作為評估慢性腎功能不全的指標，多項研究已表明DR 發生與GFR 下降有關［11，14］。與本研究發現，DR 組患者的GFR 較非DR 組明顯下降，且差異有統計學意義，與既往研究結果一致。近些年，越來越多的研究表明，ACR、血肌酐和GFR 與DR 的進展顯著相關［17-19］。另外多項薈萃分析發現，研究證實明顯血糖波動、高水平HbA1c、高血脂、長病程、高血壓等均為DR 發生的主要危險因素［20-23］。但本研究僅證實長病程與DR 發生相關，未能證實HbA1c、高血脂、高血壓與DR 相關，考慮可能與HbA1c 檢測未標準化，且血壓、血脂為一過性結果有關。BLASLOV 等［24-25］研究發現，高RDW 可能是DR 發病機制及進展的危險因素，但本研究未發現RDW 與DR 相關，考慮可能與選擇人群不同有關。

本研究不足之處：①研究例數偏少、單中心，還需更多臨床病例進一步證實。②如能進行動態隨訪觀察研究，說服力更強。③同時需要進一步研究其可能的機制。

綜上所述，DM 病程延長、Cr、ACR 升高及GFR 降低與T2DM 患者DR 的發生發展之間存在一定的相關性，可以作為早期預測DR 的重要指標。該檢測價格適宜，留取標本方便，不需特定檢查設備、無過敏風險、無痛苦，可臨床工作中大力推廣；以協助DR 做出早診斷、早預防、早治療，從而盡可能減少失明等DR 帶來的危害。