基于機器學習和兒童神經心理行為檢查量表鑒別孤獨癥譜系障礙和全面發育遲緩兒童的研究

周剛 張曉斌 曲行達 羅美芳 彭瓊玲 馬麗亞 趙眾

（1.深圳大學機電與控制工程學院，廣東深圳 518060；2.深圳市光明區疾控中心，廣東深圳 518107；3.深圳市寶安區婦幼保健院發育行為兒科，廣東深圳 518102）

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder,ASD）是一類以社交障礙、重復刻板行為、興趣狹隘為特征的神經發育障礙［1］。ASD早期與全面發育遲緩（global developmental delay, GDD）存在相應癥狀的重疊。ASD患兒在語言［2］、運動［3］、社交［4］等方面往往存在不同程度的發育滯后，而GDD 患兒早期也可能出現社交互動能力欠佳等表現，這就使得早期兩類兒童容易混淆。因此，如何快速準確鑒別ASD與GDD具有重要臨床意義。

2016年金春華團隊在0～6歲兒童神經心理發育量表的基礎上修訂并編制出兒童神經心理行為檢查量表2016版（以下簡稱“兒心量表”），該量表信效度良好［5-6］。新版兒心量表增加了交流互動警示行為能區（以下簡稱“警示行為能區”），能夠有效鑒別正常兒童和ASD 兒童［7］，然而，并無直接證據表明該能區能有效鑒別ASD 與GDD 兒童。有研究顯示，警示行為能區能以77%的準確度鑒別ASD 和GDD 兒童［8］，然而，目前尚未有研究探索其他能區是否有助于鑒別ASD和GDD兒童。

近年來，機器學習（machine learning, ML）的廣泛應用為提高ASD 早期篩查、檢測和診斷的準確性和可靠性提供了新的機會［9-10］。國際上已有諸多學者將ML應用于ASD的篩查和診斷，并獲得了很好的效果［11-12］，展示了ML在篩查ASD方面的強大性能。然而，雖然ML在ASD分類方面的應用較多，但目前國內外尚未發現有研究應用ML算法區分ASD和GDD兒童。本研究旨在利用ML的算法探索兒心量表哪些指標能有效地鑒別ASD 和GDD 兒童，并驗證警示行為指標是否會被ML算法優先選中為最重要的指標，為ASD 與GDD 兒童的快速鑒別提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2019—2022 年就診于深圳市寶安區婦幼保健院兒童心理行為康復科門診，并初次診斷為ASD 或單純GDD 的18～48 月齡兒童為研究對象。樣本共包含277 例ASD 和415 例GDD 兒童，所有兒童均未接受過專業康復訓練。

ASD組納入標準：（1）在社區健康服務中心初篩陽性后，經≥2 名的主治醫生級別兒童發育行為醫生嚴格按照精神障礙診斷與統計手冊第5 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fifth Edition, DSM-5）中ASD 的診斷標準［1］進行確診；（2）兒童孤獨癥評定量表（Childhood Autism Rating Scale, CARS）得分≥30 分。排除標準：有明顯出生缺陷或肢體殘疾（如視聽覺喪失）的患兒。

單純GDD 組納入標準：（1）在社區健康服務中心初篩陽性后，經≥2 名的主治醫生級別兒童發育行為醫生嚴格按照DSM-5 中GDD 診斷標準［1］進行確診；（2）2個或以上的發育維度沒有達到預期的發育標志，即發育商（developmental quotient,DQ）＜70 分；（3）無法接受系統性智力測驗，病情的嚴重程度無法確切評估［13］。排除標準：患ASD、有明顯出生缺陷或肢體殘疾（如視聽覺喪失）的患兒。

本研究已通過深圳市寶安區婦幼保健院醫學倫理委員會審批（LLSC-2021-02-7-14-KS）；患兒及父母自愿配合參與評估，并簽署知情同意書。

1.2 兒心量表評估

由具備兒心量表主試資格的測評師與患兒進行一對一互動式測評，嚴格按照指導手冊上的操作標準施測，對受試者在大運動、精細運動、適應能力、語言、社會行為及警示行為6大能區的發育程度進行評估。每個能區的結果用智齡表示，用DQ（DQ=測驗月齡/實際月齡×100）衡量兒童的發育情況［7］。每個被試者共得到13個指標評分，即大運動智齡、精細運動智齡、適應能力智齡、語言能力智齡、社會行為智齡、警示行為智齡，以及大運動DQ、精細運動DQ、適應能力DQ、語言能力DQ、社會行為DQ、警示行為DQ、綜合DQ。

1.3 數據集

智齡作為兒心量表的直接評測結果，可以判斷兒童個體智能是否達標，而DQ 由智齡計算得來，是兒心量表評估測試兒童發育情況的主要指標［7，14］。一般來說，智齡衡量的是個體縱向發展上各維度的發育程度，不宜作為群體評價指標。然而，鑒于ML的主要工作是將所有被試者進行分類，除DQ外，本研究仍將智齡作為指標之一納入了特征集。因此，ML 過程使用的原始數據集為692（被試數）×13（特征數）的矩陣。

1.4 ML過程

整個ML 的程序運算均在MATLAB（2021a）中實現。本研究采用包括支持向量機（support vector machine, SVM）、線性判別分析（linear discriminant analysis, LDA）、隨機森林（random forest, RF）、集成學習（ensemble learning, ENS）和K近鄰（K-nearest neighbor, KNN）5種常用的ML分類器來進行分類任務，以探索各分類器的分類效果和最優模型下對應的特征集。

本研究將13 個特征輸入分類器，采用前向特征選擇的方法訓練并測試ML模型。通過使用前向特征選擇，每個分類器都能得到不同數量下的最高分類準確度的特征組合。

為了最大限度地減少潛在的過擬合問題，本研究在ML訓練模型和測試模型中實施留一交叉驗證（每次抽出一個被試作為測試樣本）的方法。分類的準確度、靈敏度和特異度作為分類器的評價指標。準確度定義為在兩組中正確分類的被試樣本的百分比；靈敏度為正確區分ASD 的人數占所有ASD 人數的百分比；特異度為正確區分GDD的人數占所有GDD人數的百分比。

1.5 統計學分析

采用SPSS 26.0 軟件進行統計分析。正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。繪制各模型鑒別ASD 的受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve, ROC 曲線），并計算曲線下面積（area under the curve, AUC）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般情況比較

本研究共納入692 例患兒，男性526 例，女性166 例，中位入組月齡為24.8（22.3，27.5）個月。ASD組277例，GDD組415例，兩組患兒性別構成（χ2=0.198，P=0.656）和入組月齡（Z=0.198，P=0.647）比較差異均無統計學意義。

2.2 兩組患兒兒心量表評估結果比較

ASD 組和GDD 組患兒精細運動智齡、適應能力智齡、語言能力智齡、社會行為智齡、警示行為智齡、大運動DQ、精細運動DQ、適應能力DQ、語言能力DQ、社會行為DQ、警示行為DQ、綜合DQ 得分比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 ASD組與GDD組患兒兒心量表評估結果比較［M（Q1，Q3），分］

2.3 ML分類ASD與GDD患兒的結果

5 種ML 分類器的分類準確度隨特征數量的變化而變化，見圖1。對于ENS 分類器，特征數為1時，準確度為78.90%（靈敏度：82.67%，特異度：76.39%），被選中的特征是警示行為DQ。該分類器最高準確度為86.71%（靈敏度：83.75%，特異度：88.67%），模型包含4 個特征：警示行為DQ、警示行為智齡、大運動智齡和語言能力智齡。對于KNN 分類器，特征數為1 時，準確度僅為64.31%（靈敏度：98.56%，特異度：41.45%）。當特征數等于2 時，準確度為77.89% （靈敏度：74.37%，特異度：80.24%）。使用6 個特征時準確度最高，為81.21%（靈敏度：74.73%，特異度：85.54%），這6個特征分別是：警示行為DQ、語言能力DQ、精細運動智齡、適應能力智齡、大運動DQ和語言能力智齡。SVM、LDA和RF分類器的準確度隨特征數變化的浮動較小。對于SVM分類器，使用6 個特征時準確度最高，為79.77%（靈敏度：70.76%，特異度：85.78%），這6 個特征分別是：警示行為DQ、語言能力DQ、社會行為DQ、語言能力智齡、精細運動智齡和適應能力智齡。對于LDA 分類器，使用7 個特征時準確度最高，為79.91%（靈敏度：68.59%，特異度：87.47%），這7 個特征分別是：警示行為DQ、語言能力智齡、社會行為DQ、大運動DQ、適應能力智齡、精細運動智齡和社會行為智齡。對于RF 分類器，使用8個特征時準確度最高，為79.19% （靈敏度：70.04%，特異度：85.30%），這8 個特征分別是：警示行為DQ、社會行為智齡、大運動DQ、精細運動DQ、社會行為DQ、適應能力智齡、語言能力智齡和綜合DQ。見圖1、表2。ENS 分類器的最大AUC 達到了0.909（P＜0.001），且所有分類器的AUC均大于0.85（P＜0.001），這表明所選的分類器性能均表現良好，見圖2。5 個分類器最高準確度下的混淆矩陣見表3。

圖1 特征數與分類器準確度的函數曲線 每條折線代表對應分類器的分類準確度隨所選特征組合的變化，標記的方格點代表該分類器的最高準確度。［SVM］支持向量機；［LDA］線性判別分析；［RF］隨機森林；［ENS］集成學習；［KNN］K-近鄰。

圖2 SVM、LDA、RF、ENS和KNN分類器最高分類準確度對應的ROC 曲線 ［SVM］支持向量機；［LDA］線性判別分析；［RF］隨機森林；［ENS］集成學習；［KNN］K-近鄰。

表2 5個ML分類器的最高準確度、靈敏度和特異度

表3 各個ML分類器的最高準確度下的混淆矩陣 （例）

3 討論

本研究納入277 例ASD，415 例GDD，共692名研究對象。其中ENS 分類器的最高分類準確度為86.71%（靈敏度：83.75%，特異度：88.67%，AUC：0.909），該分類效果高于羅美芳等［8］在類似樣本情況下使用ROC 曲線分析的結果（準確度：77.81%，靈敏度：75.00%，特異度：79.80%，AUC：0.835）。另外，Chen 等［15］使用ROC 曲線分析方法對130 例ASD 和86 例GDD 進行分類，其分類準確度為87.50%（靈敏度：89.20%，特異度：84.90%，AUC：0.910）。本研究的分類準確度略低于Chen等［15］結果。可能的原因是本研究樣本量更大，更大的樣本量意味著納入臨界值附近被試的概率增大，從而會削弱ML的分類效果。以上結果表明，ML在鑒別ASD和GDD兒童方面能夠獲得較高的分類準確度，且可靠性良好，對未來臨床上快速鑒別診斷ASD與GDD提供了一定的參考價值。

為了提高適用性，兒心量表設置6大能區全面評估兒童的發育情況，但對于區分ASD 和GDD 來說，并非所有能區都能發揮作用。本研究將兒心量表的大運動、精細運動、適應能力、語言、社會行為和警示行為6 大能區共13 個指標全都納入特征集，ENS分類器選中4個特征（警示行為DQ、警示行為智齡、大運動智齡和語言能力智齡）時，獲得超過86%的準確度。該結果表明，臨床上只需要對警示行為、大運動和語言能力3個能區進行測試，便能較準確地對ASD 和GDD 進行區分，能有效提升篩查的效率。

既往研究已經證明只使用警示行為能區能夠有效鑒別ASD 和GDD［15］，而本研究發現其他能區可以為鑒別ASD和GDD提供幫助。SVM和KNN分類器達到最高準確度時都提取了6個特征，且準確度均超過79%。同時，LDA 和RF 分類器在分別提取7個和8個特征時，也分別獲得超過78%的準確度。值得指出的是，警示行為DQ在本研究中起到重要作用，其原因是5個分類器均在首個特征選中警示行為DQ，而ENS 分類器僅選取警示行為DQ作為第一個特征就取得78.90%的準確度。以上結果表明，警示行為能區在檢測ASD 方面確實能發揮重要作用，但是搭配兒心量表其他能區的指標，可以進一步提升準確度。這表明其他能區的指標能起到一定的輔助作用，這對改進診斷方法有一定的指導意義。

盡管本研究采用ML的方法提高了鑒別ASD和GDD 兒童的效率和準確度，但仍然存在一些局限性。例如，遺傳、孕產期和家庭教育已經被證明會影響ASD和GDD的發生［16］。由于本研究中部分被試的既往史、撫養人水平和家庭教育情況等信息未錄入系統，導致無法將其納入ML 的特征集中。后續的研究可以考慮豐富被試的相關社會人口學信息，進一步提高ML的分類效能。其次，兒心量表作為一種問卷需要專業評測師操作，其人工操作的主觀性無法避免。而基于客觀指標作為數據，采用ML方法預測分類是當前研究的重要方向。既往研究顯示，客觀指標在識別ASD 兒童方面表現出色。Crippa等［17］將15例ASD兒童和15例正常兒童納入研究，利用簡單的上肢運動提取7個客觀運動學特征，可以準確地分類ASD 和正常兒童（準確度為96.70%）。Li 等［18］將14 例ASD 兒童和16 例正常兒童納入研究，借助運動追蹤技術確定9 個運動參數，ML 的最大分類準確度可達86.70%。值得注意的是，以上研究的樣本量較小，而本研究在相對大樣本量的情況下通過ML選出的特征同樣具有良好的分類效果。這不僅彌補了ML應用于鑒別ASD 與GDD 領域的空白，同樣可以對未來基于客觀數據鑒別ASD 與GDD 提供一定的參考價值。

本研究創新地采用ML的方法，使用兒心量表數據對277例ASD兒童和415例GDD兒童進行分類預測，獲得了良好的預測結果。進一步證實警示行為能區在檢測ASD 方面效果顯著，并且發現聯合其他能區指標可以獲得更好的預測效果，為臨床快速準確鑒別ASD和GDD提供了可行的方法。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。