癌癥治療中免疫相關不良事件文獻可視化分析*

鄭梅琴，許 瑞，馬 騰，郭振勇，李 芃，劉 碩△

（1. 首都醫科大學附屬北京胸科醫院，北京 101149； 2. 首都醫科大學附屬北京胸科醫院·北京市結核病胸部腫瘤研究所腫瘤研究中心，北京 101149）

癌癥是世界范圍內的主要公共衛生問題，是美國人口第二大死亡原因［1］。2022 年，中國預期癌癥新發病例數約為美國的2倍，預期死亡數約為美國的5倍［2］。免疫治療發展迅速，被認為是繼手術、放射治療（簡稱放療）、化學藥物治療（簡稱化療）和靶向治療后癌癥治療的“第五支柱”［3］。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在癌癥治療中的應用，使部分患者的生存期延長，給癌癥治療帶來了新的方向。然而ICI 對腫瘤淋巴細胞無選擇性，可能在所有器官中誘導免疫“攻擊”，從而產生了一種新的毒性譜，稱為免疫相關不良事件（irAEs）。幾乎所有器官均為潛在靶點，故irAEs 極其多樣，可累及皮膚、腸道、內分泌腺、肺、肝等組織［4-6］。對irAEs的療效預測因子、發病機制、病理表現等進行深入研究，有助于臨床對藥品不良反應（ADR）進行早期診治，也對檢測和管理不良事件及在某些情況下預防致命結果至關重要。近年來，國內外學者開展了許多關于irAEs 的研究，發表的文獻日益增多，但有關該領域的研究熱點與發展趨勢可視化研究報道較少。本研究中對癌癥治療中irAEs相關文獻進行統計分析，梳理其研究概況，了解其研究熱點及趨勢，以期為未來相關研究的開展提供借鑒。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

計算機檢索Web of Science（WOS）數據庫核心合集中癌癥治療中ICI irAEs 相關文獻，設定高級檢索，主題詞為“immune - related adverse event”“immune checkpoint inhibitor”“cancer or tumor or carcinoma or neoplasm”。檢索時限為自建庫起至2023 年2 月1 日，1 d 內完成搜索（避免數據更新所致偏差）。語言限定為英語，剔除修訂類、書籍章節和重復發表的文獻。作者、標題、摘要、關鍵詞、出版物來源、引文等全部數據以. ciw和.txt格式從WOS數據庫中下載。

1.2 研究方法

提取.ciw 格式數據，導入EndNote 軟件中進行數據清洗、去重、分析；.txt格式數據導入VOSviewer 1.6.18版軟件進行文獻計量學分析，得到可視化圖譜。提取WOS數據庫中年度發文量及引文量相關數據，采用Excel 2016 軟件進行分析。分析檢索所得文獻的產出、國家、機構、作者、來源期刊、關鍵詞共現、期刊共被引等，探索癌癥治療中ICI irAEs的研究熱點和趨勢。

2 結果

2.1 年度發文量與引用頻次統計

相應文獻始發于2012 年，但到2014 年期間年發文量不足5篇，引用頻次也較低。自2015年起，其引用頻次穩定增長，2018年起更是呈爆發式增長趨勢，到2022年達峰值。2022 年的發文量雖有所減少，但2021 年至2022年引用頻次仍保持緩慢增長，2023年（截至2023年2 月1日）已發表相關文獻15 篇。詳見圖1。提示國際上對此課題研究近5 年來發展迅速，目前可能已較全面，雖出現減緩趨勢，但相關研究仍保持在較高水平。

圖1 年度發文量及引用頻次Fig.1 Annual quantity of publications and citation frequency

2.2 國家/地區、機構及作者合作分析

國家/地區合作網絡：2 735篇文獻涉及61個國家/地區，其中合作發表了10篇以上文獻的有32個（見圖2）。美國發文量位列第一（1 058 篇、38.68%），其次為中國（415篇、15.17%）、日本（334篇、12.21%）、法國（211篇、7.71%）、意大利（209篇、7.64%）。被引次數最多的是美國（5 3251 次），其次為法國（15 330 次）、英國（10 504 次）、德國（9 487 次）和加拿大（8 689 次）。整體來看，歐美國家在此研究領域貢獻較突出。

圖2 發文國家/地區合作網絡圖Fig.2 Network of publishing country/region cooperation

機構合作網絡：共有3 362 個研究機構。其中合作發文量≥20篇的機構有43個（見圖3），排名前5的依次為University of Texas MD Anderson Cancer Center（德克薩斯大學MD 安德森癌癥中心，137 篇），Harvard Medical School（哈佛醫學院，102 篇），Memorial Sloan - Kettering Cancer Center（斯隆- 凱特琳癌癥中心，84 篇），Massachusetts General Hospital（麻省總醫院，77 篇），Johns Hopkins University（約翰斯霍普金斯大學，72 篇）。上述5個研究機構均來自美國，提示美國研究機構在此領域的研究中注重合作，且取得顯著成果。中國發文量位列前茅的機構有中國醫學科學院北京協和醫學院（40 篇，第11），上海交通大學（26 篇，第22），四川大學（25篇，第26），中山大學（23篇，第29），浙江大學（21篇，第34）。提示中國也很重視該領域的研究與合作，特別是一些實力強勁的高校體現出資金和人才上的優勢，獲得了更多研究成果。

圖3 發文機構合作網絡圖Fig.3 Network of publishing institution cooperation

作者合作網絡：共有15 935 名作者，發文量≥10 篇的作者有54 位，其中11 位作者與其余作者間無聯系，另43 位作者的合作關系網絡圖見圖4。作者發文量以JOHNSON 居首（32篇、1.17%），其后依次為LAMBOTTE（25篇、0.09%）、NAIDOO（24 篇、0.09%），HODI（21 篇、0.08%）、MICHOT（18 篇、0.07%）。高產作者的節點大，發文量多，同時處在復雜網絡結構中，提示其為該領域研究中的關鍵作者，且與他人合作緊密。從該領域文獻的被引用頻次來看，POSTOW 位居首位（3 144次），其次為JOHNSON（2 212 次）、LAMBOTTE（2 015 次）、BRAHMER（1 861 次）、NAIDOO（1 813 次），提示這些作者的研究成果得到了更多研究者的認可，在該領域的影響力較大。

圖4 文獻作者合作網絡圖Fig.4 Network of author cooperation

2.3 發文期刊分析

2 735 篇文獻來自654 個期刊。發文量排名前10 的期刊共發表文獻638 篇，占總發文量的23.33%。其中Journal for Immuno Therapy of Cancer發文量（117 篇，4.28%）及被引頻次（4 720 次）均居首。European Journal of Cancer，Journal of Immunotherapy，Cancer Immunology Immunotherapy和Frontiers in Pharmacology的發文量及被引頻次均位居前列，提示這些期刊在此研究領域內影響力較大。詳見表1、表2。

表1 發文量排名前10的期刊Tab.1 Top 10 journals with the large quantity of publications

表2 被引頻次排名前10的期刊Tab.2 Top 10 journals with the high citation frequency of literature

2.4 參考文獻共被引分析

46 969篇參考文獻中，高被引（被引頻次≥200次）的有27 篇，均為2010 年后發表，其中14 篇發表在New England Journal of Medicine。被引頻次最高的為2018 年發表在J Clin Oncol的《Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline》，共被引580 次。根據27 篇高被引參考文獻的內容，將相關文獻歸為兩類：第一類14篇，主要為納武利尤單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單抗等在黑色素瘤、腎癌及肺癌等實體瘤中的免疫治療研究；第二類13篇，主要為ICI的irAEs的特征與預后、毒性管理指南和系統綜述與薈萃分析等研究。詳見圖5。

圖5 文獻共被引網絡圖Fig.5 Network of literature co-citation

2.5 關鍵詞共現分析

2 735篇文獻中，涉及此領域的關鍵詞共有5 267個，取出現頻次不少于50次的72個關鍵詞進行分析，并對同義詞進行合并，得到54個關鍵詞共現聚類網絡圖（見圖6）和關鍵詞共現密度圖（見圖7）。由圖6可見，其關鍵詞主要劃分為4 個聚類（#），各聚類研究主題及相關關鍵詞見表3。圖7中黃色區域主要集中于納武利尤單抗、黑色素瘤、ICI、免疫治療、irAEs等研究領域。

表3 文獻關鍵詞共現聚類分析Tab.3 Cluster analysis of keyword co-occurrence of literature

圖6 文獻關鍵詞共現聚類網絡圖Fig.6 Cluster analysis network of keyword co-occurrence of literature

圖7 文獻關鍵詞共現密度圖Fig.7 Density of keyword co-occurrence of literature

3 討論

發文量反映了以文獻計量學為基礎的特定領域的發展。本課題較早3 篇文獻發表于2012 年，其后2 年分別僅有1 篇、3 篇發表，研究發展緩慢。2015 年發文量增至27篇，隨后增長迅速。這段時期的快速發展與幾個重要因素密切相關。2011 年，細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4（CTLA - 4）抑制劑伊匹木單抗獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市，成為全球首個獲批的ICI 藥物。2013 年，Science將癌癥免疫療法選為年度突破。2014 年，美國和日本批準抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體帕博利珠單抗用于晚期轉移性黑素瘤的治療。2015 年，施貴寶公司的納武利尤單抗成為首個被FDA批準的用于肺癌的免疫治療藥物；帕博利珠單抗被FDA 擴展批準用于非小細胞肺癌（NSCLC）的二線治療，并于次年正式批準用于晚期NSCLC 的一線治療。2016 年，羅氏公司的阿替利珠單抗成為FDA 批準的首個程序性死亡配體1（PD - L1）抑制劑，用于治療NSCLC 和晚期尿路上皮癌。2017 年，阿斯利康的德瓦魯單抗獲FDA 批準上市。2018年，美國德克薩斯大學免疫學家詹姆斯·艾利森和日本京都大學教授本庶佑因ICI的相關研究而獲得諾貝爾醫學獎。至此，ICI的相關研究也達到了一個新的高度［7］。隨著越來越多的PD - 1 和PD-L1 抑制劑被批準用于治療各種癌癥，相關論文數量持續增長。

共有15 935 名作者參與2 735 篇文章的發表，但其中83.80%的作者僅參與了1 篇文章的發表，最多產的作者發表了32 篇。排名前10 的作者僅貢獻了8.37%的論文，表明作者數量雖多，但多產作者較少。排名前10的機構中有9 個來自美國，共發表論文701 篇，占美國發表文章的66.26%，表明這些論文對此研究領域貢獻顯著。發文量排名前3 的國家/ 地區分別是美國、中國和日本，與文獻報道的ICI 相關研究可視化分析結果一致［8］，提示研究者對此較關注。排名前10 的國家/地區中僅中國是發展中國家，說明發展中國家在該領域的研究能力有待進一步提高。因此，發展中國家應提出促進此領域研究的策略，并積極借鑒發達國家經驗。

2015 年SOCINSKI 發表了將免疫治療納入NSCLC治療的臨床實踐指南，介紹了irAEs 管理策略。O'KANE等［9］提出ADR 的監測與處理辦法。隨著納武利尤單抗和帕博利珠單抗在癌癥治療中的臨床應用增加，出現了很多與上述兩藥ADR 相關的文獻［10-12］。此后研究者又發現irAEs 的發展可能與臨床治療結果之間存在某種聯系［13-16］。隨著ICI 臨床試驗數據逐漸增多，出現了一些更高級別的臨床證據—— Meta 分析和系統評價等［17-18］。目前已發表的irAEs 相關文獻涉及ICI 相關不良反應的各個發生部位、發病機制、發生率、危險因素及與臨床獲益的關系、生物標志物、護理等，提示對其研究已逐漸趨于細化和完善［19-25］。

預防、預測、檢測、治療和仔細監測是管理irAEs 的五項原則［26］。隨著免疫治療在臨床的普及應用，因irAEs 導致的免疫治療中斷也愈常見。irAEs 后ICI 再使用的安全性方面信息有限［27］。這部分患者在irAEs緩解后免疫藥物再挑戰問題值得重視和探索。國內ICI 上市時間較短，針對人種差異的臨床研究仍有較大空間。目前，irAEs 管理算法、記錄模式和計劃接受ICI 治療患者的預篩查應是處于irAEs 研究的前沿［28］。隨著對癌癥治療中ICI irAEs及其處理的研究逐漸完備，結合近年來新興的真實世界研究，開發更好的生物標志物用于irAEs預測，進一步探索監測工具、監測量表等，為臨床irAEs的預防及處理提供規范化指導具有巨大的臨床價值。

本研究中客觀分析了癌癥治療中ICI 的irAEs 相關研究的發文量、發文期刊、國家、作者及其機構分布、合作關系、研究熱點與發展趨勢。如何在保持抗腫瘤療效的同時做好irAEs 管理；準確預測高危人群；探索irAEs的機制；制定切實可行的irAEs 的防治策略是irAEs 領域的研究熱點。未來對于irAEs 的管理策略應以防為主，防治結合。本研究旨在為今后此領域的研究提供新思路，以促進該領域研究的發展。但本研究也存在一定的局限性。首先，數據僅從WOS 數據庫中檢索，且僅納入研究論文，可能會遺漏某些國家和期刊的文獻。其次，可能有非英文的相關文章未被納入。因此，本研究中所得結果可能不適用于以其他語言發表的研究。第三，由于一些作者有相同的名字縮寫，一些關鍵詞有不同的表達方式，分析結果可能存在偏差。今后可擴大范圍檢索多個數據庫，形成更加全面的文獻研究。