TRPV1在特應性皮炎發病機制和治療中的研究進展

燕紅霞 花 日 賈秀娟 王百靈 高志清 張小峰 吳鳳蘭 木其日

1內蒙古自治區國際蒙醫醫院皮膚科,呼和浩特,010020;2包頭市蒙醫中醫醫院皮膚科,包頭,014040;3內蒙古自治區人民醫院,呼和浩特,010010;4內蒙古自治區中蒙醫藥研究院,呼和浩特,010060

特應性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種臨床常見的慢性復發性、瘙癢性、炎癥性皮膚疾病,近10余年間我國AD的發病率呈現明顯的升高趨勢,盡管大多為嬰幼兒受累,但各年齡人群也均可受累及,發病率高達10%～30%,由于其常伴發變應性鼻炎、哮喘等其他過敏性或變應性疾病,臨床常伴劇烈瘙癢,嚴重影響患者生活質量并導致了巨大的社會、經濟負擔[1-3]。AD的病因尚不完全明確,發病機制復雜,由涉及多環節的復雜的相互作用影響,遺傳與環境因素被認為是其潛在的病因,遺傳易感性、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌群紊亂、免疫異常等環節或因素為AD重要的發病機制,同樣近年來多項研究證實患者在年齡、種族、內外源性等方面存在明顯異質性,進而分為不同的生物學亞型[4-6]。瞬時受體電位(Transient Receptor Potential , TRP)是一種多功能信號分子通道,其在感覺感知和多種疾病的細胞生理學中發揮著重要作用,TRP超家族的組成成員龐大且眾多,在哺乳動物中根據序列同源性,可分為六個亞家族,包括TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP及TRPML[7-9]。 瞬時受體電位香草醛亞家族1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1,TRPV1)為TRPV家族中的一種離子通道蛋白,其作為近些年來的明星分子在銀屑病、玫瑰痤瘡、結節性癢疹等多種慢性炎癥性皮膚疾病的發病機制中發揮了重要作用,TRPV1作為潛在的新興治療靶標在AD等多種慢性炎癥性皮膚疾病治療中的作用也在體內外多水平研究中被得到廣泛證實[10-13]。本文將對TRPV1參與特應性皮炎發病機制及其作為潛在的生物靶標在臨床治療中的現狀和展望等研究進展作一綜述。

1 TRPV1在皮膚中的分布表達及功能

TRPV1為配體門控性非選擇性陽離子通道受體蛋白,又稱辣椒素受體(VR1),其主要于中樞神經系統的神經元及參與痛覺的外周感覺神經元表達,也在哺乳動物體內的許多其他非神經元位點表達,主要作為有害熱量(>43℃)的傳感器,同時可被內源性脂質衍生分子、酸性溶液(pH<6.0)、如辣椒素等激活,對Ca2+有高度的通透性[14-16]。TRPV1為具有S1-S6六次跨膜(TM)螺旋結構域的由4個相同亞基組成的同源四聚體結構,N和C端都位于細胞質內,核心區域則位于S5或S6內區域的一個附加疏水片段,該核心區域包含對通道激活和離子選擇性關鍵位點[14,15,17]。

TRPV1作為多模態受體,生物學功能較為廣泛可涉及多種病理生理學過程[15,17]。近些年來,多項體內外研究發現TRPV1廣泛表達于皮膚組織的多種皮膚細胞類型中,包括感覺神經細胞、角質形成細胞、成纖維細胞、黑素細胞、肥大細胞、樹突狀細胞等多種免疫細胞、毛囊皮脂腺單位等,TRPV1可被多種胞內胞外的外源性或內源性的刺激激活如辣椒素、熱和酸,進而誘導一價與二價陽離子(即鈣離子、鈉離子、鎂離子)的流入,觸發神經肽釋放啟動神經源性炎癥反應[8,10,11,18-21]。總之,TRPV1在皮膚中的廣泛分布及關鍵效應功能調控決定了其參與痛覺傳導、炎癥反應、免疫調節和皮膚屏障功能等多種病理生理學過程的重要性,可見其參與皮膚疾病病理生理學的重要性及廣泛作用機制。

2 TRPV1參與特應性皮炎的機制

AD的發病機制復雜,其中遺傳易感性、表皮屏障功能障礙、皮膚微生物組異常、免疫失調和神經免疫異常調控在AD的病理生理學機制及發生發展中至關重要[4,22]。TRPV1可介導瘙癢和神經源性炎癥參與特應性皮炎的病理生理學過程[23,24]。既往研究證實AD皮損區域TRPV1表達明顯上調,TRPV1可通過多種復雜的途徑影響瘙癢發生及皮膚屏障功能障礙參與AD的發生發展[11,25-28]。

TRPV1離子通道的激活可導致降鈣素基因相關肽(CGRP)和P物質(SP)的增加,誘導促炎介質的釋放啟動皮膚神經源性炎癥,存在于皮膚中的單核細胞、樹突狀細胞和肥大細胞等免疫細胞也表達TRPV1,其激活直接影響其功能,TRPV1通道的激活可通過介導感覺神經末梢和皮膚免疫細胞之間的通訊,增加炎癥及瘙癢介質的釋放[19]。慢性瘙癢作為AD的特征性臨床表現且嚴重影響患者生活質量,瘙癢的發病機制復雜,其中瘙癢信號通路大致分為組胺依賴和非組胺依賴途徑,并通過兩個主要受體家族傳導:G蛋白偶聯受體和瞬時受體電位通道,其中TRPV1作為瞬時受體電位通道家族重要一員,在參與AD瘙癢信號傳導中占重要作用, TRPV1作為組胺依賴性和PAR-2通路的常見下游信號參與了瘙癢的產生,除此以外,IL-31作為AD重要的炎癥靶標,IL-31亦可直接激活皮膚TRPV1感覺神經上的IL-31受體A誘導瘙癢的產生[23,29-35]。總之,TRPV1與瘙癢介質間存在復雜的相互作用關系。皮膚屏障功能障礙為AD 的重要臨床特征,皮膚屏障功能障礙也為AD發生發展的關鍵效應性環節,其可介導多種炎癥因子釋放參與皮膚炎癥反應而參與AD發生發展,在二硝基氟苯誘導的AD小鼠模型中證實了TRPV1也可通過調節促瘙癢介質(TSLP、IL-31和SP)瘙癢相關的抓撓和皮膚屏障功能障礙[23]。近期研究發現,TRPV1在特應性皮炎患者嗜堿性粒細胞功能中的促炎和瘙癢作用,標志著TRPV1是瘙癢和炎癥治療方法的潛在靶點[36]。綜上所述,TRPV1作為皮膚炎癥反應和感覺神經激活的關鍵效應分子,為皮膚神經源性炎癥的上游門控通道,其參與了AD的瘙癢及皮膚屏障功能障礙的發生過程,有望成為AD治療中的潛在生物靶標。

3 以TRPV1為靶標治療特應性皮炎藥物的研發

近些年隨著對特應性皮炎發病機制的深入研究關鍵生物靶標的深度挖掘,AD治療藥物的開發迅速,多種針對關鍵靶標的生物制劑及小分子藥物開發逐漸應用于臨床中,為臨床治療提供了有力的武器,如白細胞介素-4,13,23,31等靶點單克隆抗體,TSLP單克隆抗體,JAK抑制劑等,仍有針對其他靶點的藥物正處于臨床試驗階段中[37-39]。多項體內外研究證實了TRPV1參與特應性皮炎病理生理學機制的重要性與關鍵效應,以TRPV1為靶標的藥物研發在近些年得到迅速發展[40-44]。早在2011年在AD及瘙癢小鼠模型中便證實TRPV1拮抗劑PAC-14028可以通過抑制TRPV1的激活來抑制與AD樣癥狀相關的抓撓行為,明確PAC-14028可以對TRPV1、PAR-2及組胺介導的瘙癢搔抓行為表現出抑制作用,此外使用TRPV1拮抗劑可以通過加速皮膚屏障的恢復來抑制特應性皮炎樣癥狀及參數,包括血清IgE升高、肥大細胞脫顆粒、抓撓行為和臨床嚴重程度[45,46]。在一項為期8周的IIb期、隨機、雙盲、多中心、載體對照研究中,194例輕度至中度AD患者隨機接受PAC-14028乳膏0.1%、0.3%、1.0%或載體乳膏每日兩次治療以評估TRPV1拮抗劑PAC-14028局部應用于AD患者的臨床療效和安全性,三種濃度的臨床療效均優于載體組,1.0%濃度的PAC-14028臨床療效最佳,未發現嚴重的藥物不良事件,結果證實了PAC-14028乳膏治療輕中度AD是一種安全有效的治療方法[47,48]。然而,阻斷皮膚組織的TRPV1表達對腫瘤發生發展的風險具有一定的爭議性,一項旨在確定TRPV1選擇性拮抗劑PAC-14028乳膏在兩階段致癌模型中對促進皮膚腫瘤發生是否安全的研究證實了PAC-14028乳膏耐受性良好,不會增加皮膚腫瘤發生的風險[49]。Asivatrep作為TRPV1的強效選擇性拮抗劑,一項納入240例年齡≥12歲的輕度至中度AD患者的3期隨機載體對照臨床研究,以2:1的比例隨機分配到1.0% Asivatrep或載體組,并使用為期8周每天兩次的治療,研究結果顯示Asivatrep改善了AD的臨床癥狀和體征,具有良好的耐受性,且未發現嚴重的藥物不良事件[50]。總之,局部外用TRPV1拮抗劑為AD提供了良好的治療手段,具有一定的臨床療效及安全性,但未來仍需針對TRPV1為靶標的藥物進行推廣并開展相關大樣本量臨床試驗。

4 小結

特應性皮炎作為具有復雜病理生理學特點的瘙癢性、復發性、炎癥性皮膚疾病,發病率高,社會、經濟負擔重,發病機制復雜且尚不完全明確。TRPV1作為TPRV家族中重要的一員參與了AD的發生發展,且位于關鍵效應環節。針對TRPV1為靶標的藥物研發目前正在進行,目前正在進行的相關臨床試驗顯示了其治療AD的良好療效與安全性,未來仍需繼續對TRPV1生物學功能及其參與AD發病機制的關鍵途徑進行深入研究,并對針對TRPV1為靶標的藥物進行推廣及開展大樣本量臨床試驗,旨在為AD發病機制提供新的學術見解與思路,為臨床中進一步開發AD靶向生物制劑或小分子藥物提供研究基礎與方向。