猴痘流行與臨床新特征

王天姿 田洪青

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院),山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

猴痘是由猴痘病毒(monkeypox virus, MPXV)感染引起的人畜共患病,自1970年報告了第一例患者以來,猴痘主要在非洲地區流行,其傳播途徑主要是接觸感染動物及有限的人際傳播[1]。自2022年5月,猴痘開始了全球范圍的大流行。2023年6月,我國多個省份先后報告多例猴痘病例[2],2023年7月1日至31日,內地新增報告491例猴痘確診病例,并顯示出本土蔓延趨勢[3]。此次猴痘所表現出的皮膚癥狀與以往有顯著差異,其不典型臨床表現增加了皮膚科醫師的診斷困難。本文就當前猴痘疫情中的新的臨床表現及特征作一詳細綜述。

1 流行病學特征

基因組學研究將MPXV分為中非分支(又稱分支I)和西非分支(又稱分支II)。中非分支的傳染性和致病性更強,死亡率高達11%。西非分支的毒力更低,死亡率約為3.6%[4]。其中由西非分支進化而來的B.1譜系導致了此次猴痘疫情的全球爆發,病毒在進化過程中對人的適應性增強,表現出更強的傳播能力和更低的致病性,死亡率僅為0.17%[5,6]。

既往流行過程中的猴痘表現出人畜共患病的傳播特點,大多數病例有動物接觸史,少數人際傳播發生在家庭內、醫護人員或國際旅行者當中[1]。從接觸傳染源到出現癥狀大約經過13天。在患病人群中,男性略多于女性,兒童占大多數[7]。

在本次疫情中,人際傳播,尤其是男男同性性行為成為主要傳播途徑。2023年7月,中國內地新增報告的猴痘患者均為男性,96.3%病例明確為男男性行為者(men who have sex with men, MSM)[3],與國外報道的數據類似,提示本輪猴痘疫情的性傳播疾病傾向[6]。最常見發病年齡分布在30～39歲,中位發病年齡約38歲[8,9]。本輪猴痘的潛伏期較前明顯縮短,約為7天[10,11],可能和男男性行為促使病毒更快入血有關。值得一提的是,相當比例的患者合并有性傳播疾病(STI),約37.7～41.1%的患者HIV陽性[8,12],約29%的患者合并有淋病、梅毒等其他STI[10,11]。

2 臨床表現

2.1 經典猴痘 經典猴痘表現出類似其近親天花的輕型癥狀,通常是自限性的。在經過5～21天的潛伏期后,會出現發熱、頭痛、乏力、淋巴結腫大等非特異性的前驅癥狀,發熱期間體溫波動在38.5～40.5℃,約1～3天后出現皮疹[7]。皮疹通常由頭面部開始,逐漸向軀干、四肢蔓延,最后累及掌跖部位,呈離心性分布,數量可由數個到數千個不等。典型皮損依次經過斑疹、丘疹、水皰、膿皰階段,最后干燥結痂脫落,通常患者身上的皮疹處于同一階段,同步進展。病程持續2～4周,皮損愈合后常遺留萎縮性瘢痕[1,13]。

2.2 當前流行的猴痘 當前疫情中,皮疹仍為猴痘的最顯著表現,但隨著病毒的進化和傳播途徑的改變,本次疫情表現出與以往不同的臨床特征(表1),皮膚表現的異質性更大。約38.5%～53%患者中,皮疹是首發癥狀,前驅癥狀中的發熱、頭痛等表現可出現在發疹前、發疹后,部分患者只有皮膚表現,總體上臨床癥狀較輕[14-17]。

表1 既往與當前猴痘的特征對比

2.2.1 皮膚表現 始發皮疹通常表現為接種部位的假性膿皰,最常首發于生殖器、肛周及面部,發生部位和性行為模式有關[16,18]。肉眼可見邊界清楚、火山口狀邊緣隆起的灰白色實性斑塊,看似膿皰,但無液體內容物,其中央壞死形成潰瘍凹陷,伴斑塊周圍紅斑和水腫,皮損可相互融合,常伴疼痛,并可有局部淋巴結腫大和局部組織水腫。皮膚鏡可見表皮增生形成的白色暈狀無結構區,中央褐色潰瘍或痂皮,周圍水腫紅斑[19]。組織病理學表現與猴痘的典型膿皰相符[18,20]:皮損中央表皮壞死,壞死周圍表皮不規則增厚,中性粒細胞為主的炎細胞大量滲出,伴核塵,角質形成細胞氣球樣變、網狀變性,有時可見細胞內多個核或核增大,在膿皰和假性膿皰皮損中常可見到特征性的嗜酸性胞質內包涵體(Guarnieri型包涵體)。真皮見淋巴細胞和組織細胞、中性粒細胞在皮膚附屬器和血管周圍呈苔蘚樣或彌漫性浸潤,炎細胞浸潤通常較深,可有真皮淺層至全層血管內皮細胞腫脹甚至壞死出血。

既往猴痘典型皮損的遠隔部位發疹常在假性膿皰出現之后,皮疹常失去其特征性的演變過程,可以跳過其中某個或某幾個皮疹形態,約半數患者的皮疹進展不同步,在同一個患者身上能夠看到多種不同形態的皮疹。大多數患者皮損數在10個以內,約11%的患者僅有單個皮疹,約1/3的患者僅始發部位出現皮疹,泛發全身者罕見[15,17,18]。從開始出疹到結痂脫落時間約15天(一般12～18天)[14]。

需要注意的是,在免疫功能受抑制患者中,皮損往往更不典型,單個皮損的面積更大、炎癥浸潤更深,如增生明顯形成疣狀斑塊,或皮膚嚴重壞死形成巨大潰瘍,其愈合時間更長(可超過4周),愈后遺留明顯瘢痕[21,22]。

2.2.2 系統癥狀 當前階段的猴痘感染患者中,既往報道的發熱、乏力、頭痛、肌痛等系統癥狀發病率較前降低,且癥狀通常較輕[8,12,23]。淋巴結腫大發生率也相對降低,與過去常見的全身多部位淋巴結腫大不同,本次疫情中腫大淋巴結多局限在皮疹相關的一個或兩個部位,由于始發皮疹部位改變,最常見的淋巴結腫大部位由頸部變成腹股溝區域[10,12,17]。

此外,本次疫情中報道了一些新癥狀。直腸受累成為本次疫情中最常見的住院原因,約1/6的患者出現直腸炎,表現為直腸-肛周疼痛、便血、腹瀉、里急后重等,腸道黏膜可見潰瘍性病變,重者可出現腸穿孔[14,24]。肛交行為接受方更容易出現直腸受累[16]。另一方面,由于炎癥浸潤可累及皮膚全層,膿皰和假性膿皰常伴有皮損周圍組織水腫,在生殖器部位可導致陰莖、陰囊明顯腫脹,多個皮損融合成片時尤為顯著,嚴重時包皮難以回到正確的解剖位置,手法復位不能回復者需要手術治療,當出現尿道受累時,可表現為排尿困難、血尿[25]。

3 診斷與鑒別診斷

猴痘的診斷應該根據流行病學、臨床和實驗室表現綜合考慮。對于有發熱、淋巴結腫大、皮疹的患者,尤其是生殖器-肛周區域出現皮疹的MSM患者,應考慮到猴痘的可能,若發病前21天內有高危性行為或接觸過猴痘患者污染的物品,應及時行MPXV核酸檢測[26]。病毒核酸檢測陽性或病毒分離陽性是診斷的金標準,相較于檢測耗時長的病毒培養分離,對皮損(包括痂皮及皰液)、咽拭子、肛拭子、血液等樣本行核酸PCR檢測是目前常用的快速檢查手段,其中以皮損樣本的陽性率最高[27]。當不具備進行病原學的特異性檢測時,結合皮膚鏡及組織病理學檢查對于猴痘的診斷也有一定的幫助。

在臨床上,猴痘需要與水痘、傳染性軟疣等病毒感染性皮膚病相鑒別。水痘及傳染性軟疣通常不伴淋巴結腫大。水痘也有類似經典猴痘的前驅癥狀和皮疹形態演進,其皮疹呈向心性分布,以軀干部最為密集,早期皮疹以水皰為主,瘙癢明顯,與猴痘相比皮損直徑更小,炎癥浸潤更輕,病程更短,單個皮損從出現到結痂約2～4天,愈后一般不留瘢痕。傳染性軟疣無前驅癥狀,皮疹的自然進程緩慢,需要經過數月結痂,主要皮疹形態是頂端臍凹的丘疹或結節,能夠擠出軟疣小體。當患者以生殖器、肛周的假性膿皰作為唯一主訴時,還需與軟下疳、梅毒硬下疳等相鑒別,考慮到當前患者群體中STI的高發率,有必要行相關實驗室檢測以排除合并感染的情況。

4 治療

本病為自限性,大多預后良好。輕癥者以補液、營養支持、皮損護理、口腔護理、止痛等對癥支持治療為主,有繼發細菌感染者系統給予抗生素治療。8歲以下的兒童、孕婦、免疫功能缺陷者更容易出現重癥表現,應采取更積極的治療措施[28]。目前尚無針對猴痘的特異性抗病毒藥物,由于猴痘與天花等同屬的其他正痘病毒之間存在交叉免疫,既往防治正痘病毒感染的藥物可用于猴痘的臨床治療。

4.1 天花疫苗 接種天花疫苗能夠提供約85%的保護作用,目前首選JYNNEOS(第三代非復制型疫苗)用于高風險人群的猴痘預防注射(共2劑,間隔4周),其安全性較高,免疫缺陷人群也可以使用,接種2劑較僅接種1劑能夠提供更多的保護。研究發現暴露后4天內接種也能夠減輕感染患者的臨床癥狀[29-31]。

4.2 牛痘免疫球蛋白 牛痘免疫球蛋白靜脈注射(vaccinia immune globulin intravenous, VIGIV)既往用于治療天花疫苗接種的嚴重并發癥,已被美國疾病控制與預防中心(CDC)允許用于猴痘治療[32]。對于免疫功能低下、不宜接種疫苗者的猴痘感染高風險人群,VIGIV可用作暴露后預防。對于重癥感染或有合并癥(除外結膜、角膜病變)的患者,可在抗病毒藥物基礎上聯用VIGIV。盡管其安全性良好,但目前尚不清楚VIGIV在治療猴痘方面的確切療效[29]。

4.3 抗正痘病毒藥物 特考韋瑞(Tecovirimat)和布林西多福韋(Brincidofovir)是美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的用于治療天花病毒的兩種抗正痘病毒活性藥物,實驗室數據提示當前流行的MPXV毒株對上述兩種藥物敏感[8]。特考韋瑞通過破壞包膜蛋白VP37抑制病毒的合成,初步臨床試驗表明該藥物安全可耐受,是目前治療猴痘的一線藥物。布林西多福韋是病毒DNA聚合酶抑制劑,能夠抑制病毒復制。作為西多福韋的前體藥物,布林西多福韋具有更低的腎毒性,安全性更高。當特考韋瑞治療療效不佳,或有特考韋瑞禁忌癥時,可考慮使用布林西多福韋[29,32]。

盡管上述藥物已被批準用于猴痘治療,但藥物治療的有效性和標準用法用量仍需大規模的隨機對照臨床研究提供足夠的數據支持。

5 小結

引起本次疫情的MPXV在進化過程中表現出對人的適應性增強、致病性降低,呈現出更溫和的臨床表型,致死率更低。男男同性性行為為主的性傳播途徑也導致了本次非典型的皮膚改變,性交行為相關的局部病變而非廣泛播散性皮損是其顯著特征。就世界衛生組織的數據來看,目前全球疫情高峰已過,然而我國本土疫情傳播才剛剛開始,預防猴痘的進一步爆發尤為重要。皮膚科醫生在疾病診斷和疫情管理中將發揮不可或缺的作用,應當熟悉本次猴痘疫情的非典型臨床表現,加強對猴痘的早期識別能力,及時診斷,及早中斷MPXV的傳播,積極應對我國接下來可能會出現的猴痘疫情的流行。