康復運動對肌萎縮側索硬化患者軀體功能影響的Meta分析

楊丹,周晶,徐丹丹,黃海,陳剛,趙焰

肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是選擇性侵犯上、下運動神經元及傳導束的致死性神經變性疾病,臨床表現為進行性加重的肌肉萎縮、延髓麻痹及錐體束征[1]。ALS患者運動、言語、吞咽、呼吸功能等方面均受不同程度的影響,生活質量及預后極差,多數ALS患者因呼吸肌無力導致呼吸衰竭而死亡[2]。最近有研究提示耐力訓練、有氧訓練、呼吸肌訓練等中低強度運動能夠一定程度上改善ALS患者的肌力,減緩運動神經元的退行性變,減少對快肌纖維的應力,提高肌肉耐力,改善心肺功能[3]。但目前對于康復運動治療ALS的臨床療效和安全性尚無統一認識,因此本研究旨在通過Meta分析的方法來評價康復運動對ALS患者軀體功能的影響,為ALS臨床康復治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網(CNKI)、維普資訊網(VIP)、萬方全文數據庫(Wanfang)、中國生物醫學數據庫(CBM)中文數據庫;MEDLINE (PubMed),Web of science,Cochrane Central Register of Controlled Trials(Cochrane CENTRAL),Physiotherapy Evidence Database(PEDro),EMBASE,LILACS and SciELO英文數據庫,檢索時間限定為各數據庫建庫時間～2023年2月。

1.2 檢索策略 以主題詞結合自由詞檢索,例(肌萎縮側索硬化Amyotrophic Lateral Sclerosis,運動神經元病Motor Neuron Disease)AND (康復Rehabilitation,呼吸肌訓練Respiratory muscle training,肌力訓練Muscle strength training,有氧運動Aerobic exercise)。檢索時間設置為建庫以來至2023年3月1日發表的中英文文獻。

1.3 納入排除標準 納入標準:①研究對象:符合目前ALS常用的四種診斷標準之一:El Escorial 標準(1994年)[4]、修訂版 El Escorial 標準(2000年)[5]或Awaji標準(2008年)[6]、黃金海岸標準(2020年)[7-8],納入符合確診(definite)、擬診(probable)2個診斷等級的ALS人群。不限年齡、病程、疾病分期、嚴重程度。②研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)。③干預方法:試驗組包括康復運動,如抗阻運動、耐力運動、有氧運動、呼吸肌訓練等。對照組干預方式為常規護理,如簡單關節活動或日常拉伸。④結局指標:ALS相關功能評定量表、肺功能測定、ALS生活質量量表、肌力測定、疲勞度以及安全性指標。排除標準:文獻中有明顯的質量問題如數據錯誤、無法提取數據、重復發表的文獻等。

1.4 文獻數據提取 由2位研究人員獨立提取資料,如遇到意見分歧,則與第3位研究人員進行討論。根據文獻的標題和摘要進行初篩,再閱讀全文根據納排標準納入。提取作者、發表年份、納入標準、樣本量、年齡、病程、疾病嚴重程度、干預方式、結局指標等。

1.5 納入研究的風險偏倚評估 使用柯克蘭偏倚風險評估工具(Cochrane risks of bias,RoB)對納入文獻的研究方法學進行質量評價和偏倚風險評估:①隨機方案;②分配隱藏;③盲法;④基線情況;⑤結果數據的完整;⑥選擇性報告結果;⑦失訪和退出描述情況;⑧其他偏倚來源。

1.6 統計學分析 利用Cochrane RevMan軟件5.4進行統計分析,使用合并率和95%置信區間(confidence interval,CI)評估結局指標數據。當P<0.1,I2<50%,采用固定效應模型使用分析數據,否則,采用隨機效應模型。當各研究中的數據異質性較大時則不合并結局指標,并用亞組和敏感性分析來評價異質性大小,P<0.01為差異有統計學意義。

2 研究結果

2.1 文獻檢索及篩選情況 初檢出相關文獻總共為1682篇,去重后剩余1090篇,然后根據納入、排除標準閱讀摘要、全文,最終納入11篇英文文獻。文獻篩選見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本資料 納入文獻包括11篇英文文獻,共481例ALS患者,研究人群病情程度較輕、病程較短。試驗組干預方法包括耐力、阻力、有氧、呼吸訓練,對照組干預方法為簡單關節活動、無阻力的呼吸訓練器等。以靶心率(即有氧運動提高心血管循環系統的機能時有效而安全的運動心率,靶心率范圍在最大心率60%與80%之間)、伯格自覺運動強度量表(Borg rate of preceived exertion,Borg RPE)(運動者依據運動時疲憊程度來評估強度數值)、最大重復次數(repetition maximum,RM)(承受最大負荷的次數)等指標制定中等強度運動訓練方案,并且由物理治療師進行指導訓練或者居家訓練。隨訪時間由1～24個月不等。具體見表1。結局指標包括:①整體功能:肌萎縮側索硬化功能評定量表/修訂版,(aunctional rating scale of ALS/revised,ALSFRS/ALSFRS-R)。②運動功能:徒手肌力測試(manual muscle strength tes-ting,MMT)、肌力評定法(the UK medical research council,MRC)、肌肉最大隨意等長收縮(maximum voluntary isometric contraction,MVIC)、肌張力評估量表(ashworth spasticity scale,ASH)、功能獨立性評定量表(functional independent measure,FIM)、個人力量量表( checklist individual strength,CIS)、6分鐘步行試驗(the six-minute walk test,6MWT)、站立-行走計時測試(timed-up-and-go test,TUG)、2min步行試驗(the two-minute walk test,2MWT)、5次重復坐至站立測試(the 5 repetition sit to stand test,5STS)、握力。③呼吸功能:動脈血氧分壓(arterial oxygen partial pressure,PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow,PEF)、最大吸氣壓(maximal inspiratory pressure,MIP)、最大呼氣壓力(maximal expiratory pressure,MEP)、最大自主通氣量(maximal voluntary ventilation,MVV)、夜間血氧飽和度(oxygen saturation on nocturnal oximetry,SpO2)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、最大耗氧量(the maximum oxygen consumption,VO2max)、用力肺活量預計值(forced vital capacitypercentage predicted,FVC%)、鼻吸氣壓(sniff nasal inspiratory pressure,SNIP)、慢速肺活量(slow vital capacity,SVC)、膈肌/胸鎖乳突肌肌電信號。④睡眠:埃普沃斯嗜睡量表(Epworth daytime sleepiness scale,ESS)。⑤心理狀態:漢密頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression,HRSD)、抑郁自評問卷(beck depression inventory,BDI)。⑥生活質量:歐洲五維度健康量表(EuroQol five dimensions questionnaire,EQ-5D)、肌萎縮側索硬化生活質量量表-修訂版(ALS specific quality of life-revised,ALSSQOL-R)、麥吉爾生活質量問卷(McGill quality of life questionnaire,McGillQLQ)、肌萎縮側索硬化患者自我評估問卷(amyotrophic lateral sclerosis assessment questionnaire,ALSAQ-40)、健康調查簡表(health survey short form,SF-36)、參與和自主性測評問卷(impact on participation and autonomy questionnaire,IPA)、疾病影響程度量表SIP68(68-item sickness impact profile,SIP68)、諾丁漢健康量表(Nottingham health profile,NHP)。⑦疼痛:視覺模擬疼痛評分(visual analogue scale,VAS)。⑧吞咽功能:功能性經口攝入量表(the functional oral intake scale,FOIS)、進食評估問卷(eating assessment tool-10)等。⑨疲勞:疲勞嚴重程度(fatigue severity scale,FSS)。⑩家庭負擔:照顧者負擔量表(caregiver burden scale,CBS)。

表1 納入文獻基本信息

2.3 納入文獻的方法學質量 10項研究報道了隨機序列生成的使用情況,1項研究只提到了隨機化字樣。2項研究描述了隱藏分配的方法,8項研究未提及隱藏分配,1項研究分配隱藏不充分。因考慮患者及物理治療師者實行盲法可行性較低,且對試驗結果產生影響較小,所以納入文獻的盲法都為低風險。11項研究均未報道結局評估中的盲法。11項研究均描述了脫落和失訪,報告了缺失數據。11項報道有1篇可能存在選擇性報告結局的可能性,所有研究均無其他偏倚。風險評估情況見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險

圖3 總體風險評估

2.4 Meta分析結果

2.4.1 ALSFRS-R功能評分 有8篇文獻報道ALS-FRS-R評分,由于干預周期和隨訪時長不同,匯總了5篇文獻1～3月的ALSFRS-R評分(I2=0%),試驗組ALSFRS-R評分優于對照組[MD=-0.68,95%CI(-2.01,3.40),Z=7.66,P<0.01]。有4篇文獻報道治療結束隨訪第6個月ALSFRS-R評分(I2=78%),試驗組ALSFRS-R評分與對照組相比差異無統計學意義[MD=3.09,95%CI(-0.68,6.87),Z=1.60,P=0.11]。有2篇文獻報道了治療結束隨訪第10～12個月的ALSFRS-R評分(I2=66%),試驗組ALSFRS-R評分與對照組相比差異無統計學意義[MD=1.66,95%CI(-1.86,5.17),Z=0.92,P=0.36]。見圖4。

圖4 康復運動對ALS患者ALSFRS-R功能評分的影響

2.4.2 FVC%預計值 所納入的文獻中有5篇文獻報道了FVC%預計值(I2=0%)試驗組FVC%預計值與對照組相比差異無統計學意義[MD=1.71,95%CI(0.10,3.31),Z=2.09,P=0.04]。見圖5。

2.4.3 ALSSQoL-R生活質量評分 所納入的文獻中有2篇文獻報道了ALSSQoL-R生活質量評分(I2=47%),試驗組ALSSQoL-R生活質量評分與對照組相比差異無統計學意義[MD=-0.02,95%CI(-0.10,0.05),Z=0.58,P=0.56]。見圖6。

圖6 康復運動對ALS患者ALSSQoL-R生活質量評分的影響

2.4.4 FSS疲勞量表評分 所納入的文獻中有7篇文獻報道了FSS疲勞量表評分,有4篇文獻報道了0～3月FSS評分(I2=50%)試驗組FSS評分與對照組相比差異無統計學意義[MD=-6.42,95%CI(-6.42,3.92),Z=0.47,P=0.64]。有4篇文獻報

道了6～10個月FSS評分(I2=0%)試驗組FSS評分與對照組相比差異無統計學意義[MD=0.01,95%CI(-0.01,0.14),Z=0.22,P=0.82]。見圖7。

圖7 康復運動對ALS患者FSS疲勞量表評分的影響

2.4.5 四肢肌力評分 所納入的文獻中有5篇文獻報道了四肢肌力,有3篇文獻報道了四肢總體肌力評分(I2=93%),試驗組四肢總體肌力評分與對照組相比差異不明顯[MD=0.38,95%CI(-0.17,0.93),Z=1.37,P=0.17]。有3篇文獻報道了上肢總體肌力評分(I2=0%),試驗組上肢總體肌力評分與對照組相比差異無統計學意義[MD=0.06,95%CI(-0.38,0.51),Z=0.28,P=0.78]。有3篇文獻報道了下肢總體肌力評分(I2=0%),試驗組總體肌力與對照組相比差異無統計學意義[MD=0.02,95%CI(-0.45,0.50),Z=0.09,P=0.93]。見圖8。

圖8 康復運動對ALS患者四肢肌力的影響

2.4.6 不良反應 納入研究報告了嚴重不良事件包括死亡、氣管切開、肺栓塞、肺炎、呼吸衰竭,但均與運動無關。常見的不良反應包括肌肉疼痛、痙攣。

3 討論

ALS屬于神經系統罕見病,其發病機制仍不明確,遺傳因素、興奮性氨基酸毒性、線粒體功能異常、神經營養缺乏、氧化應激、軸突轉運損傷、神經微絲聚集等因素可能與發病相關[20-22]。全球獲FDA批準用于治療ALS的藥物為利魯唑和依達拉奉,前者作用機制為降低谷氨酸介導興奮性毒性對運動神經元的損害作用,后者能清除氧自由基,產生抗氧化作用從而保護神經細胞,但據相關報道及實際臨床應用中發現,其治療效果并不理想,僅能延長中位生存時間2～5個月[23]。目前國內外研究聚焦于基因靶向藥、生長或營養因子相關制劑以及干細胞療法方面的研究,仍處于基礎研究階段[24],尚無有效方法延緩ALS疾病進展,由此可見,如何改善ALS患者神經缺損癥狀,提高生活質量并延長生存時間仍是現實目標。近年來多科學管理及康復治療在多種急慢性疾病中應用十分廣泛,尤其在神經康復、心肺康復等方面體現其巨大潛力,能夠幫助患者在功能缺損的情況下維持自身功能、改善缺損癥狀并提高生活質量[25]。因此有諸多研究團隊將研究重點轉向了ALS的康復治療及多學科管理,并且發現康復治療可能在ALS臨床治療中發揮重要作用[26]。

本次Meta分析結果顯示,與對照組相比,1～3月中等強度康復運動訓練可以改善早中期ALS患者ALSFRS-R功能評分,且差異具有統計學意義;2組6月、10～12個月ALSFRS-R功能評分差異無統計學意義,但MD值分別為3.09、1.66,且6個月時ALSFRS-R功能評分MD值高于1～3個月的ALSFRS-R功能評分MD值,提示中等強度康復運動訓練可能需要長周期康復治療才能產生積極效應。2組在FVC%預計值比較差異無統計學意義,但MD值為1.71,95%CI為0.10～3.31,說明康復運動對ALS患者FVC改善仍有一定臨床效益。同理,ALSSQOL-R生活質量評分、四肢總體肌力、上下肢肌力的改善方面差異雖無統計學意義,因MD值大于0,仍可認為具備臨床應用潛力。試驗組和對照組均未加重早中期ALS患者的疲勞嚴重程度。此次研究結論為中等強度康復運動訓練應用于早中期ALS患者康復治療具有一定可行性,無運動相關的不良反應。且本次研究結果與Ferreira等[27]研究結果較為一致,經運動訓練后早中期ALS患者的肌力、功能和呼吸功能得到了改善,且對疾病進展和生存時間無不良影響。

ALS患者由于全身骨骼肌漸進性受累,最終呼吸肌萎縮會出現呼吸困難、咳嗽無力等呼吸功能障礙,研究表明氣切后無創呼吸機治療、死亡是ALS患者的終點結局[28]?？梢姾粑ソ呤菍е翧LS患者死亡的最直接、最主要原因。采取各種康復治療手段來維持呼吸功能、改善呼吸功能不全癥狀是ALS康復治療過程中的重要環節,而運動訓練是肺康復的基礎[29]。本次研究納入康復運動訓練針對全身性肌肉、殘存肌力的肌肉以及呼吸肌分別進行了有氧訓練、耐力訓練、抗阻訓練、呼吸器鍛煉,同時利用了運動強度相關指標來確定運動方案,避免產生疲勞等不良反應。肢體運動可以加快全身氧氣的輸送速度、維持殘存肌力,而呼吸肌鍛煉則能鍛煉膈肌活動度、增加膈肌肌力和耐力,促進氣體交換,從而改善呼吸困難癥狀[30]。另外,運動訓練過程中增加了醫患交流溝通機會,患者及家屬得到鼓勵和支持,能夠提高ALS患者社會支持感知水平,進而利于提升生活質量。同時,運動訓練在樹突重組、軸突運輸、突觸傳導、神經調質和營養因子等水平上也取得了運動介導的神經可塑性證據[31],從而可能對ALS患者運動神經元提供早期保護作用。

ALS屬于致死性罕見病,本次檢索到的RCT的數量較少,納入研究樣本量較小,運動訓練無法設置安慰劑對照,在不同的運動類型、強度、時間和結果測量方面存在較大異質性,部分研究未提供中期或長期隨訪數據,上述因素均可能導致Meta分析結果無統計學意義。由于該病進展速度較快,生存周期短,后期呈現僅眼球運動的“植物狀態”,無特效藥物治療,患者及家屬瀕臨放棄治療,在此背景下,應更加重視早期介入康復運動訓練對ALS患者臨床角度的獲益。

綜上所述,中等強度的康復運動訓練對早中期ALS患者而言是一種可行、安全的選擇。近年來真實世界證據在罕見病藥物審批中主要起到臨床試驗補充證據作用,可以用于支持藥物安全性決策[32]。因此,未來可以考慮采用真實世界研究方法學的標準來設計注冊登記系統,進一步開展大樣本高質量的臨床研究來提供強有力的證據支撐。應充分評估ALS患者功能障礙程度、對物理鍛煉的耐受程度、安全性等方面設置運動處方,包括介入時間、頻率、強度、類型、干預時間、療程、暫停時機等。還需建立長周期ALS患者管理及跟蹤隨訪機制,線上或線下指導患者居家運動鍛煉,同時觀察康復治療的長周期療效,進一步明確康復運動訓練在ALS患者中所扮演的角色。