CA724對非癌受試者幽門螺桿菌感染相關胃癌的預測價值

范才波,程闊菊,彭 雷,陳 豪,趙 婷,羅 云

（達州市中西醫結合醫院a.消化內科;b.臨床藥學室,四川達州635000）

幽門螺桿菌（ Helicobacter pylori,Hp ）感染是一種常見的消化道感染性疾病,與消化性潰瘍、胃炎、消化不良和胃癌的發生密切相關.全球Hp 感染率高達50%,［1］2022 年的一項meta 分析顯示我國人群HP 感染率為44.2%.［2］流行病學顯示HP 感染是胃癌的最大危險因素,每年奪去數十萬人的生命.［3］研究顯示全球約75%的胃癌和5.5%的惡性腫瘤歸因于HP 感染.［4］因此,對Hp感染患癌高危人群進行早期識別和預測并根除HP 就顯得尤為重要,但目前對Hp 感染患癌高危人群早期篩查尚無相應的預測指標.在眾多的腫瘤標志物中,CA724 是國內外學者公認的用于胃癌診斷和監測,特異性和敏感性均較好的標志物,臨床中發現部分非癌Hp 感染人群中CA724出現低水平升高,但臨床意義不明確.鑒于此,我們假設CA724可能是Hp感染患癌高危人群的一個早期預測因子.因此本研究擬檢測非癌Hp 感染伴CA724 升高人群根除Hp 后CA724 的變化情況,評估非癌Hp 感染伴CA724 升高與胃癌之間的關系,以期能為非癌Hp 感染患癌高危人群提供一個早期的有效獨立預測因子.同時我們也監測了另一跟胃癌相關的腫瘤標志物癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen, CEA）.

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 受試者篩選

通過醫院倫理委員會批準后,選擇2020.01-2022.10 我院體檢中心及消化內科門診就診的CA724升高同時伴HP感染（HP+）行根除治療的非癌受試者作為治療組,同時篩選部分HP 陰性的健康成年受試者作為對照組.所有受試者均需簽《受試者知情同意書》.

1.1.2 納入標準

①CA724升高:檢測值≥臨床正常參考值2倍上限；②HP+:14C 呼氣試驗檢測值≥100,HP-:14C 呼氣試驗檢測值≤50；③HP 根除:藥物治療后4 周復查14C 呼氣試驗檢測值≤50；④年齡≥18 歲及≤70 歲.

1.1.3 排除標準

①目前明確診斷有各種類型腫瘤的患者；②既往診斷有腫瘤病史的受試者；③目前考慮伴有與CA724 升高相關的癌癥（包括胃癌、結腸癌、乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌）的受試者；④合并精神疾病或嚴重神經官能癥患者；⑤妊娠或哺乳期患者；⑥不愿簽署《受試者知情同意書》者.

1.1.4 剔除標準

①Hp 根除失敗者:藥物治療結束后24 周內14C呼氣試驗檢測值≥50；②中途退出試驗受試者.

1.2 受試者分組

CA724 升高同時伴HP 陽性的受試者作為HP+組,HP陰性的健康受試者作為HP-組.

1.3 HP根除治療

Hp 根除治療方法；參照《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》［5］及結合本地區Hp藥物耐藥情況制定根除方案:雷貝拉唑10mg bid + 枸櫞酸鉍鉀片220mg bid + 阿莫西林1000mg bid +四環素500mg tid,療程14天.如患者對青霉素或阿莫西林過敏,將阿莫西林換成呋喃唑酮100mg bid,療程不變.

1.4 觀察指標及檢測方法

檢測HP+組Hp 根除治療前（-2w）及治療結束后4 周（4w）、12 周（12w）、24 周（24w）時的CA724、CEA 及Hp值；并檢測對照組同時間點上述檢測指標.

HP:采用14C 呼氣試驗檢測Hp 值,嚴格按照14C 檢測試劑盒（由廣州華友明康光電科技有限公司提供）說明書步驟進行14C 呼氣試驗（HP正常參考值≦50）.

CA724 及CEA:抽受試者空腹外周靜脈血,按照試劑盒（購自西門子公司）說明書采用酶聯免疫吸附實驗對血清CA724 和CEA 水平進行檢測.檢測儀器為Siemens ADVIA Centaur XP.

1.5 統計學處理

應用SPSS 22.0 統計軟件進行分析,符合正態分布的計量資料用均數±標準差（ x±s）表示,各組間均數比較采用方差分析,兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗; 計數資料用n表示,采用χ2表示,以P<0.05 為差異具有統計學意義.檢驗水準a=0.05.

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入CA724升高同時伴HP陽性的受試者97例,其中根除失敗13例,自動退出6例,最終納入治療組（HP+）受試者為78例；納入對照組36 例,其中自動退出3 例,試驗觀察期間感染HP 3 例予以剔除,最終納入對照組（HP-）30 例.兩組受試者間基本資料,包括性別、年齡、BMI 和基礎病史間無統計學差異（p>0.05）,詳見表1.

表1 兩組受試者臨床基本資料

2.2 觀察指標

①CA724:CA724 正常參考值:0-10U/ml.研究顯示,HP-組整個試驗觀察期間各觀察時間點CA724 均處于正常水平,且各時間點之間無顯著性差異（p>0.05）.HP+組治療前入組時（-2w）CA724 水平均≥臨床正常參考值2 倍上限,顯著高于HP-組（p<0.05）;HP 根除后CA724 水平逐漸下降,從12w 起恢復至正常水平,與HP-組之間無統計學差異（p>0.05）.具體詳見表2及圖1.

圖1 兩組受試者不同時間血漿CA724水平的比較（U/ml）

表2 兩組受試者不同時間血漿CA724水平的比較（U/ml）（ˉx +s）

②CEA:CEA 正常參考值:0-5ng/ml.研究顯示,HP-組整個試驗觀察期間各觀察時間點CEA 均處于正常水平,且各時間點之間無顯著性差異（p>0.05）.HP+組治療前入組時CEA 平均水平處于正常范圍內,與對照組相比無統計學差異（p>0.05）；HP 根除后各時間點CEA 水平無顯著變化（p>0.05）,與HP-組之間無統計學差異（p>0.05）.具體詳見表3及圖2.

圖2 兩組受試者不同時間血漿CEA活性的比較（ng/ml）

表3 兩組受試者不同時間血漿CEA活性的比較（ng/ml）（ˉx +s）

3 討 論

Hp 是1983 年首次在人類胃粘膜中發現的一種致病菌,我國是Hp 感染的高發國家之一.近年來Hp 感染的流行率在一些低收入/中等收入國家還在繼續上升,其感染與慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃淋巴瘤甚至腫瘤有密切關系.Hp 通過多種途徑導致胃癌的發生發展,如氧化應激、［6］CpG 島甲基化［7］等.Hp 與外源致癌因子的相互作用進一步增加了Hp 致癌的復雜性,而根除Hp可以減少甚至消除胃粘膜炎癥,部分逆轉與Hp感染相關的分子事件.此外,有報道顯示Hp 感染與肺癌、胰腺癌有一定相關性.［8］

有報道顯示胃癌在全球所有惡性腫瘤的發病率中排名第四,在國內排名第一.［9］目前癌癥進展中證實有明顯意義的重要腫瘤生物標志物主要有CEA、CA153、CA199、CA724、CA125 和AFP 等.［10-11］其中CA724是國內外學者公認為能用于胃癌診斷和監測特異性和敏感性均較好的標志物.雖然癌胚抗原（ CEA）以及其他腫瘤標志物在胃癌的診斷中有一定價值,但是均缺乏較高的特異性和敏感性,而胃癌中CA724 的陽性率高達16-70%,這使其成為與胃癌相關性最高的血清腫瘤標志物.［12］CA724 是一種高分子黏蛋白類癌胚抗原,在消化系統惡性腫瘤中約有45%患者會有升高.［13］一項meta 分析提示CA724 相對于CEA 在胃癌的檢出率最高并且和胃癌的病理分期及生存預后密切相關.［14］有學者通過對比胃癌手術前后CA724水平的變化情況,發現CA724在術后2 周內逐漸下降至正常范圍,表明CA724能作為胃癌術后預后指標.［15］

本研究結果表明,Hp感染非癌受試者入組時CA724水平出現升高,Hp根除治療后4周CA724水平顯著下降,12 周至24 周逐漸下降正常范圍；HP-組CA724 水平各相應時間點無明顯變化.HP+組及HP-組CEA 水平均在正常范圍,HP+組CEA水平治療后稍有下降,但差異無統計學意義,HP-組CEA 水平無明顯變化.上述結果提示針對胃癌CA724 是比CEA 更敏感的致癌因子,其在非癌階段出現升高且Hp 根除治療后下降至正常水平,表明CA724 可以比CEA 更早反應Hp感染相關胃癌風險,且Hp 根除能減少Hp 感染相關胃癌的發生風險.CA724 水平隨Hp 感染而升高,隨Hp 根除而下降的變化趨勢,表明其能夠作為Hp 感染患癌風險的標志物,檢測CA724 水平變化并進行干預可有效降低Hp 感染相關胃癌的發生.而且,針對CA724水平升高Hp感染人群進行Hp 根除治療,可有效縮小Hp 感染人群Hp 根除范圍,避免抗生素的大量消耗及HP耐藥.

結 論

我們的研究證實CA724 有望成為Hp感染胃癌患癌風險的獨立預測指標,通過Hp 根除及動態隨訪CA724水平能夠有效降低Hp感染相關胃癌風險水平.當然,針對Hp 感染胃癌風險升高的CA724具體閾值以及需行HP根除治療的CA724參考下限還有待進一步研究.