右美托咪定預防非心臟手術高齡患者術后譫妄的給藥時機和劑量研究

李華，周香蓮，周世梅，張靜，錢滔來

深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院麻醉與圍手術期醫(yī)學科，廣東深圳 518000

對于非心臟手術高齡患者而言，因其中樞神經(jīng)系統(tǒng)和藍斑，以及邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)核通常已處于衰老狀態(tài)[1]，腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)及乙酰膽堿等物質(zhì)的含量水平明顯改變，腦部功能相對減弱，對于麻醉藥物的耐受性及代謝能力均相對較弱，在接受手術治療時往往更易產(chǎn)生術后譫妄（postoperative delirium,POD）[2-3]。而右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）能夠較好地發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及抑制患者交感神經(jīng)興奮等重要作用，對于POD 的產(chǎn)生存在明顯的抑制效果[4-5]。但目前臨床關于Dex 的給藥時機和劑量的研究報道較少，選取2020 年5 月—2022 年5 月在深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院進行擇期非心臟手術的患者500 例為研究對象，對此進行深入研究有助于更好地預防非心臟手術高齡患者的POD 風險，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院進行擇期非心臟手術的患者500 例作為觀察對象，按隨機數(shù)表法分成A、B、C、D、E 5 組，每組100 例。其中A 組男64 例，女36 例；年齡65～89 歲，平均（75.21±2.06）歲。B 組男62 例，女38 例；年齡66～87 歲，平均（75.30±2.14）歲。C 組男65 例，女35 例；年齡65～87 歲，平均（75.34±2.19）歲。D 組男61 例，女39 例；年齡67～88 歲，平均（75.29±3.03）歲。E 組 男64 例，女36 例；年 齡66～89 歲，平 均（74.97±2.81）歲。5 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①接受包括胸外科、肝膽外科、腹部外科、骨科和泌尿外科的手術患者；②年齡≥65 歲；③體質(zhì)量為50～85 kg；④美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists, ASA）分級為Ⅰ～Ⅲ級。

排除標準：①受教育時間＜6 年者；②術前合并有癲癇、帕金森及嚴重心動過緩等疾病者；③術前即存在顯著的視覺或聽覺障礙，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病者；④入組期間接受其他心臟或非心臟手術者；⑤術后出血嚴重的低氧血癥及心血排血量嚴重下降者。

1.3 方法

所有患者均術前禁食禁飲＞8 h，采用常規(guī)全麻手術，并舒芬太尼+丙泊酚+順阿曲庫銨的常規(guī)麻醉誘導，術中予以心電監(jiān)護、腦氧飽和度監(jiān)測。A組麻醉誘導前10 min 開始以0.5 μg/（kg·h）的劑量靜脈泵注Dex（國藥準字H20090248，規(guī)格：2 mL∶200 μg），術中繼續(xù)泵注Dex 0.2 μg/（kg·h），直至術畢。B 組麻醉誘導前10 min 開始以0.8 μg/（kg·h）的劑量靜脈泵注Dex，術中繼續(xù)泵注Dex 0.2 μg/（kg·h），直至術畢。C組麻醉誘導前10 min開始以0.5 μg/（kg·h）的劑量靜脈泵注Dex，術中繼續(xù)泵注Dex 0.2μg/（kg·h），直至手術結(jié)束前15 min。D 組麻醉誘導前10 min 開始以0.8 μg/（kg·h）的劑量靜脈泵注Dex，術中繼續(xù)泵注Dex 0.2 μg/（kg·h），直至手術結(jié)束前15 min。E 組麻醉誘導前10 min 開始以0.8 μg/（kg·h）的劑量靜脈泵注0.9%的氯化鈉注射液，術中繼續(xù)泵注0.9%的氯化鈉注射液0.2 μg/（kg·h），直至術畢。

1.4 觀察指標

比較各組POD 的發(fā)生率，簡易智力狀況檢查法（Mini-Mental State Examination, MMSE）以及圍術期不良反應的發(fā)生率。①POD 評價：入院時（T0）及術后第1（T1）、5（T2）、7（T3）天時，分別采用老年譫妄測評量表（Confusion Assessment Method, CAM-CR）[4]評估5 組患者是否存在POD，比較各組與對照組間POD 的發(fā)生率，以及各組之間POD 的發(fā)生率。該量表包括11 個問題，每個問題采用不存在、輕度、中度和嚴重4 級評分法，將每個問題的得分相加得出總分，≤19 分提示該患者不存在譫妄，20～22 分提示該患者可疑譫妄，＞22 分提示該患者存在譫妄。②MMSE 評分評價[5]：入院時（T0）及術后第1（T1）、5（T2）、7（T3）天時，采用MMSE 評估認知功能，包括時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言和視空間。共30 項題目，每項回答正確得1 分，回答錯誤或答不知道評0 分，總分0～30 分。分數(shù)27～30 分為正常，分數(shù)＜27 分為認知功能障礙：其中21～＜27 分輕度認知功能障礙，10～＜21 分為中度認知功能障礙，0～＜10 分為重度認知功能障礙。③圍術期不良反應的發(fā)生率：包括血壓升高、心動過緩、呼吸抑制、惡心以及總發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（n）和率（%）表示，進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 5 組 患 者POD 發(fā) 生 率 對 比

A 組POD 發(fā)生率均分別較其他各組明顯更低，而E 組則較其他各組明顯更高，C 組POD 的發(fā)生率較D 組更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但B 組和C 組POD 的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 5 組患者POD 發(fā)生率對比

2.2 5 組 患 者MMSE 評 分 對 比

T0 時，5 組MMSE 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。T1～T3 時，A 組MMSE 評分較其他各組均更高，而B、C 組分別較D、E 組均更高，D 組較E 組更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。T2、T3 時，A、E組MMSE 評分分別較T0、T1 時更低，T3 時評分較T2時更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；T1 時，E 組MMSE 評分較T0 時更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。T1～T3 時，B、C、D 組MMSE 評分分別較T0 時更低，且T3 時評分分別較T1、T2 時更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 5 組患者MMSE 評分對比[(±s)，分]

表2 5 組患者MMSE 評分對比[(±s)，分]

注：與B 組比較，aP＜0.05；與C 組比較，bP＜0.05；與D 組比較，cP＜0.05；與E 組比較，dP＜0.05；與T0 比較，eP＜0.05；與T1 比較，fP＜0.05；與T2 比較，gP＜0.05。

T3（24.83±2.79）abcdefg（20.27±4.98）cdefg（21.22±3.64）cdefg（17.24±2.12）abdefg（14.37±3.18）abcdefg組別A 組（n=100）B 組（n=100）C 組（n=100）D 組（n=100）E 組（n=100）T0 28.21±1.33 28.09±1.24 28.14±1.57 27.98±1.94 28.06±1.39 T1（27.84±2.36）abcd（23.29±4.73）cde（24.82±3.68）cde（21.28±4.24）abde（19.74±3.97）abce T2（26.57±3.52）abcdef（22.74±5.33）cde（23.68±4.91）cde（20.77±3.62）abde（17.26±2.54）abcef

2.3 5 組患者圍術期不良反應發(fā)生率對比

5 組圍術期不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 5 組患者圍術期不良反應發(fā)生率對比

3 討論

在臨床上，POD 在接受手術治療的患者群體中十分常見，其會較大程度地影響患者的手術后康復進程[6-7]。尤其是對于高齡患者而言，POD 的產(chǎn)生能夠明顯降低其生活質(zhì)量，由于其發(fā)病機制至今仍未明晰，在臨床工作中亟須尋找到科學的防治措施。Dex 作為新型鎮(zhèn)靜類藥物，已廣泛地應用在手術患者短期鎮(zhèn)靜治療上，對于POD 的防治具有潛在的作用[8-9]。因此，深入探析Dex 在預防POD 過程中的給藥時機和劑量，對于臨床精準地防控POD 具有重要的參考價值[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，A 組POD 的發(fā)生率（4.00%）均分別較其他各組明顯更低，而E 組（36.00%）則較其他各組明顯更高，C 組POD 的發(fā)生率（12.00%）較D 組（23.00%）更低（P＜0.05），這與劉丹等[10]的研究結(jié)果一致，其研究中D2 組術后譫妄為6.7%和D3 組術后譫妄為6.7%，均低于D1 組（P＜0.05）。這提示了小劑量應用Dex 應用至術畢能夠較好地預防非心臟手術高齡患者POD 的發(fā)生風險。分析原因，Dex 能夠使得高齡患者腦干中藍斑所含α2 型腎上腺素有關受體產(chǎn)生興奮，進而可降低其交感神經(jīng)系統(tǒng)的整體活性，發(fā)揮鎮(zhèn)靜效果，最終產(chǎn)生預防POD 形成的作用。而小劑量的Dex 應用至術畢產(chǎn)生更低POD 發(fā)生率的原因主要可能是因為此種用藥方案更適合非心臟手術高齡患者機體的耐受程度，同時作為鎮(zhèn)靜藥物，過高濃度的Dex 可能反而不利于患者的綜合認知能力[12]。本研究還發(fā)現(xiàn)，T1～T3 時A 組MMSE 評分較其他各組均更高，而B、C 組分別較D、E 組均更高，D 組較E組更高（P＜0.05）。組內(nèi)比較，A、E 組T2、T3 時的MMSE 評分分別較T0、T1 時更低，T3 時評分又較T2 時更低，同時E 組T1 時評分較T0 時更低（P＜0.05）。B、C、D 組T1～T3 時的MMSE 評分分別較T0時更低，且T3 時的評分分別較T1、T2 時更低（P＜0.05）。這提示了應用Dex 能夠有效改善非心臟手術高齡患者的認知功能，且小劑量的Dex 應用至術畢的改善效果最佳[13]。原因在于小劑量的Dex 應用至術畢方案通過持續(xù)性的低劑量藥物處理，強化了細胞外信號調(diào)節(jié)激酶以及非受體酪氨酸激酶的整體磷酸化進程。而前者與人體的記憶功能密切相關，后者則與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放存在緊密關聯(lián)，能夠有效保護患者的記憶和學習功能。此外，Dex 能夠?qū)Ψ切呐K手術的高齡患者中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的有關α2 腎上腺受體產(chǎn)生作用，并有效抑制其交感活性，從而減輕了機體的氧化應激反應狀態(tài)。同時還能激活患者機體內(nèi)的膽堿能相關抗炎通路，最終降低了機體內(nèi)炎癥反應的強度。本研究結(jié)果顯示，各組圍術期不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。這提示了小劑量的Dex 應用至術畢方案通過持續(xù)性的低劑量藥物處理不會明顯增加非心臟手術的高齡患者的圍術期不良反應，具有較高的安全性。戴中亮等[6]報道指出，低劑量的Dex 能夠有效降低不良反應的發(fā)生風險，更適合對于手術麻醉時耐受性更低的高齡患者。

綜上所述，小劑量的Dex 應用至術畢方案能夠有效預防非心臟手術的高齡患者POD 形成，且能改善患者的認知功能，安全性較好，值得推廣。