研究硼替佐米聯(lián)合地塞米松、來那度胺化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的安全性

蔡亞云，丁琳琳，陳婷，何國民

南通大學(xué)附屬如皋醫(yī)院血液介入科，江蘇如皋 226500

血液腫瘤類型多樣，惡化程度高，其中多發(fā)性骨髓瘤較常見，此類腫瘤和漿細(xì)胞代謝有較高相關(guān)性，一般在中老年人群中出現(xiàn)，有漿細(xì)胞無限增生的特點，多數(shù)患者伴隨免疫球蛋白異常分泌的情況，誘發(fā)多器官損傷[1]。化學(xué)物質(zhì)接觸、輻射、感染等都可能造成多發(fā)性骨髓瘤，當(dāng)前治療方案有骨髓移植、免疫治療等，但緩解率始終維持在較低水平，多數(shù)患者生存周期較短，為提升緩解率，常經(jīng)化療輔助抑制漿細(xì)胞增殖[2-3]。硼替佐米使用頻率高，經(jīng)使用后能有效抑制蛋白酶，可使骨髓腫瘤細(xì)胞走向凋亡，快速減輕骨髓瘤相關(guān)癥狀，地塞米松則有較好的新生血管抑制作用，能防止骨髓瘤加重[4]。但上述兩種化療藥物的輔助效果有限，仍有骨髓瘤反復(fù)加重的情況，近年來那度胺得到使用，其化學(xué)結(jié)果被證實與沙利度胺有較高相似性，可維持較強免疫調(diào)節(jié)機制，能阻止血管新生，提高抗腫瘤強度[5]。對此，本研究以2022 年3月—2023 年3 月南通大學(xué)附屬如皋醫(yī)院血液介入科42 例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對象，重點是分析硼替佐米+地塞米松+來那度胺化療的安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院多發(fā)性骨髓瘤患者42 例為研究對象，根據(jù)雙色球法分組，參考組、化療組均21 例。參考組：年齡45～80 歲，平均（62.81±2.09）歲；男13 例，女8 例；Ⅰ期10 例，Ⅱ期7 例，Ⅲ期4 例；病程1～10 個月，平均（5.79±1.64）個月。化療組：年齡46～81 歲，平均（63.03±2.42）歲；男12 例，女9 例；Ⅰ期9 例，Ⅱ期8 例，Ⅲ期4 例；病程1～11 個月，平均（6.23±1.55）個月。組間資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會已批準(zhǔn)本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理結(jié)果為多發(fā)性骨髓瘤；②未行其他骨髓瘤治療；③同意研究；④各化療藥物可耐受；⑤生存期評估后預(yù)計在半年以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①難治性多發(fā)性骨髓瘤者；②有重度心血管病變者；③非骨髓瘤造成的慢性腎臟病者；④對各化療方案不配合者；⑤血管狀態(tài)極差，不適宜化療者。

1.3 方法

參考組：以硼替佐米（國藥準(zhǔn)字H20204018；規(guī)格：3.5 mg）+地塞米松（國藥準(zhǔn)字H41021038；規(guī)格：0.75 mg）為所用方案，硼替佐米使用1.3 mg/m2的劑量，治療途徑為皮下注射，d1、8、15、22 應(yīng)用。地塞米松使用40 mg/周的劑量，口服20 mg gd×2 d。28 d為1 個化療周期，共化療3 個周期。

化療組：增加來那度胺（國藥準(zhǔn)字：H20193115；規(guī)格：25 mg）治療，其中硼替佐米以及地塞米松需保持和參考組相同的使用方案，在來那度胺使用期間，需維持單次25 mg 的劑量，經(jīng)口服途徑完成治療，化療1～21 d 時均進(jìn)行口服，口服時間為早上，1 次/d。維持和參考組相同的化療周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①生化指標(biāo)：化療前后采集靜脈血，采集前確保骨髓瘤患者處于空腹?fàn)顟B(tài)，在3 000r/min 的數(shù)據(jù)下處理標(biāo)本，處理時間為10 min，在全自動分析儀中放入得到的血清標(biāo)本，實施各指標(biāo)的檢測即可，具體有β2-微球蛋白（β2-microglobulinβ, β2-MG）、單克隆蛋白（M 蛋白），同時要統(tǒng)計各組患者的骨髓瘤細(xì)胞比例。

②免疫指標(biāo)：化療前后采集靜脈血，采集前提和標(biāo)本離心數(shù)據(jù)均與生化指標(biāo)檢驗保持一致，僅熒光原位雜交技術(shù)完成指標(biāo)檢測，有CD3+、CD8+以及CD4+等。

③安全性：對不良反應(yīng)實施評估，具體有脫發(fā)、惡心嘔吐等，還需統(tǒng)計白細(xì)胞減少等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計方法

以SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件為計算軟件，計量資料均符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，行t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（n）和率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生化指標(biāo)比較

化療后，3 項生化指標(biāo)，與化療前相比均下降，且化療組低于參考組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者生化指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者生化指標(biāo)比較(±s)

組別化療組（n=21）參考組（n=21）t 值P 值β2-MG（μg/mL）化療前11.02±1.59 11.24±1.04 0.531 0.599化療后3.08±0.55 6.19±0.76 15.192＜0.001 M 蛋白（g/L）化療前51.77±5.08 51.19±5.48 0.356 0.724化療后22.05±3.96 27.24±3.81 4.328＜0.001骨髓瘤細(xì)胞比例（%）化療前37.92±3.05 37.44±3.31 0.489 0.628化療后14.08±2.89 18.93±2.55 5.767＜0.001

2.2 兩組患者免疫指標(biāo)比較

化療后，化療組CD3+和CD4+高于參考組，CD8+低于參考組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者免疫指標(biāo)比較[(±s)，%]

表2 兩組患者免疫指標(biāo)比較[(±s)，%]

組別化療組（n=21）參考組（n=21）t 值P 值CD3+CD8+CD4+化療前52.03±3.94 52.95±3.77 0.773 0.444化療后66.45±2.89 62.51±2.34 4.856＜0.001化療前39.41±2.56 39.38±2.41 0.039 0.969化療后31.11±2.19 34.62±2.35 5.007＜0.001化療前31.75±2.32 31.54±2.40 0.288 0.775化療后39.12±2.08 26.73±2.11 19.163＜0.001

2.3 兩組患者安全性比較

化療組、參考組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者安全性比較

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤較為特殊，為漿細(xì)胞惡性增殖所致，表現(xiàn)為單克隆免疫球蛋白水平升高，而正常免疫球蛋白分泌不足，在骨髓瘤發(fā)展期間有廣泛性浸潤的問題，多數(shù)患者生存期短[6]。化療為骨髓瘤常見治療方案，往常使用硼替佐米以及地塞米松完成化療。硼替佐米使用時間長，作為雙肽基硼酸鹽類似物，可達(dá)到較好腫瘤細(xì)胞粘附因子阻礙機制，同時能抑制生長因子分泌，提高腫瘤細(xì)胞敏感度，保持較高骨髓瘤緩解率[7]。此藥可在細(xì)胞核因子kB 表達(dá)中維持較好阻礙機制，能增強腫瘤細(xì)胞殺傷效果，但此藥會抑制神經(jīng)因子生長，阻止神經(jīng)因子的分化，常誘發(fā)各類神經(jīng)病變，降低了抗腫瘤治療安全性[8-9]。糖皮質(zhì)激素在各類病變中均有使用，應(yīng)用在多發(fā)性骨髓瘤治療時，能增強蛋白質(zhì)抑制效果，可保持較好蛋白質(zhì)分解狀態(tài)，增強硼替佐米療效。以硼替佐米為基礎(chǔ)，輔以地塞米松可達(dá)到一定的腫瘤殺傷機制，但此類骨髓瘤存在骨質(zhì)破壞嚴(yán)重的情況，無法維持較好磷鈣代謝狀態(tài)，常降低抗腫瘤效果，需調(diào)整化療方案[10]。來那度胺被證實有較好效果，此藥能縮短腫瘤細(xì)胞凋亡時間，有效抑制細(xì)胞增殖，可提高骨髓瘤緩解率，常被應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤治療中，但臨床對來那度胺的安全性研究較少[11]。

本研究中，化療組、參考組不良事件間發(fā)生率分別為28.57%、19.05%，兩者對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。毛沛沛等[12]的研究中，觀察組、對照組不良事件間發(fā)生率分別為25.00%、29.17%，兩者對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。即聯(lián)合化療方案安全性高，能減少骨髓瘤治療不良事件。輔以來那度胺治療，能增強免疫調(diào)節(jié)機制，此藥可增強NK 細(xì)胞識別能力，有效殺傷腫瘤細(xì)胞，并能對腫瘤細(xì)胞周期停滯發(fā)揮一定引導(dǎo)作用，有效抑制新生血管，防止骨髓瘤加重[13]。作為免疫調(diào)節(jié)藥物，來那度胺可對漿細(xì)胞微環(huán)境進(jìn)行有效攻擊，達(dá)到較好腫瘤細(xì)胞凋亡機制，還能防控新生血管，一般不會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，安全性高，可降低多發(fā)性骨髓瘤治療風(fēng)險[14]。以硼替佐米、地塞米松為基礎(chǔ)，增加來那度胺治療，能增強抗腫瘤機制，有效降低骨髓瘤細(xì)胞比例，同時能緩解破骨細(xì)胞損害問題，改善多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后[15]。

綜上所述，硼替佐米+地塞米松+來那度胺的方案有多重優(yōu)勢，緩解率高、免疫調(diào)節(jié)機制好、抗腫瘤效果強等，且能控制用藥安全問題，建議多發(fā)性骨髓瘤患者選擇。