STXBP1-腦病19 例病例系列報告

戚利那，姚海明，苗圃，馮建華

1.浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區兒科，浙江杭州 311100；2.浙江大學醫學院附屬第二醫院兒科，浙江杭州 311100

早期幼兒癲癇性腦?。╡arly infantile epileptic encephalopathy，EIEE）是復雜的神經系統疾病，以智力發育遲緩和反復的癲癇發作為主要的、獨立的表型特征[1]。隨著基因檢測技術快速發展，發現編碼突觸融合蛋白結合蛋白1（syntaxin-binding protein 1，STXBP1）的基因突變可引起突觸功能障礙而導致兒童發育性癲癇性腦病，但相關研究報道相對較少[2]?，F回顧性分析浙江大學醫學院附屬第二醫院兒科在2017 年1 月至2021 年1 月診治的19 例基因診斷為STXBP1-腦病的臨床表型特點和基因檢測結果，以期提高臨床對于該病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究資料

選取2017 年1 月至2021 年1 月在浙江大學醫學院附屬第二醫院兒科診治的癲癇性腦病且基因檢測明確為STXBP1 突變的患兒。納入標準：①符合2017 年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）診斷標準[3]；②首次患STXBP1-腦?。虎勰挲g0～14 歲；④臨床資料完整。本研究為病例回顧性分析，收集了19 例STXBP1-腦病患兒詳細的臨床資料及遺傳信息，通過定期的門診復查及電話隨訪了解患兒病情發展及病史資料。研究通過了浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區醫學倫理委員會批準（倫理審批號：倫審研20200101003），所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

對19 例STXBP1-腦病患兒的臨床資料進行收集：查閱每例患兒的電子及紙質病歷，建立詳細的臨床檔案，包括一般資料、重點關注家族史、智力及運動發育情況、起病年齡、發作表現、治療過程、體格檢查、生化及先天性代謝方面篩查（血液或尿液）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或CT 檢查、腦電圖（electro-encephalo gram，EEG）、患兒及直系親屬的基因檢測結果、遺傳病因檢查（如染色體檢查等）、腰椎穿刺檢查（腦脊液化驗）等，診斷、治療及預后、隨訪情況等。

1.3 基因檢測

采用二代測序（next generation seqence，NGS）法行全外顯子基因測序，對于篩選出的可能致病變異基因再采用Sanger 測序進行驗證，同時明確變異基因的父母來源分析。通過人類基因數據庫（Human Gene Mutation Database，HGMD）檢索相關文獻對基因位點的致病性進行分析，并參考美國醫學遺傳學及基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）變異分類指南對變異進行分類。

1.4 臨床療效評價

1.4.1 臨床控制 治療后患兒臨床癥狀及體征皆消失，腦電圖檢查顯示無癲癇樣放電情況，且無癲癇急性發作情況。

1.4.2 顯效 治療后患兒癲癇樣放電較前減少>50%，癲癇發作頻率較前降低>75%。

1.4.3 有效 治療后患兒癲癇樣放電較前減少30%～50%，癲癇發作頻率較前降低55%～75%。

1.4.4 無效 患兒癲癇樣放電次數較前減少<30%或增加，癲癇發作頻率較前降低<55%。有效率（%）=（臨床控制+顯效+有效）病例數/總病例數×100%。

1.4.5 藥物性難治性癲癇 參照2017 年ILAE 診斷標準，即根據癲癇的發作類型，合理選擇至少2 種以上的藥物聯合使用，癲癇無發作的時間未達到治療前最長發作間隔的3 倍[1]。

1.5 日常生活能力評定

對>3 歲的目標患兒進行隨訪，采用日常生活能力評定量表 （activity of daily living scale，ADL），評分結果（滿分100 分）：①總分≤40 分為重度依賴，全部需要他人照護；②總分41～60 分為中度依賴，大部分需要他人照護；③總分61～99 分為輕度依賴，少部分需要他人照護；④總分 100 分為無需依賴，無需他人照護。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例（百分數）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒的一般情況

19 例患兒中有12 例（63.1%）男性，7 例（36.9%）女性，家族史均無特異性。

2.2 臨床表型特點

19 例患兒臨床均診斷為早發性癲癇腦病，5 例（26.3%）為大田原綜合征（Ohtahara syndrome，OS），1 例（5.3%）為嬰兒痙攣癥，3 例（15.8%）為不能分型的早發性癲癇性腦病轉變為嬰兒痙攣癥，1 例（5.3%）為OS 轉變為嬰兒痙攣癥，其余9 例（47.3%）具體類型不能分型。

2.3 癲癇臨床特點

所有患兒均有癲癇發作，但表現形式多樣：8 例（42.1%）為陣攣發作，7 例（36.8%）為局灶性發作，4 例（21.1%）為痙攣發作?；純旱陌l作形式隨著年齡的增長而發生改變，其中15 例（78.9%）經歷≥3種發作形式。

2.4 視頻EEG 特點

所有患兒均完成了4h 及以上視頻EEG 檢查，所有患兒的EEG 表現形式多樣，但沒有特異表現，13例（68.4%）有爆發抑制，12 例（63.2%）有高度心律失常，9 例（47.36%）同時表現為爆發抑制及高度心律失常。

2.5 頭顱MRI 特點

19 例患兒提供的17 例MRI 檢查未發現明顯的結構性致癇性病灶（2 例家屬未提供），僅部分患兒MRI 有胼胝體偏薄、輕度腦萎縮、髓鞘發育不良等癥狀。

2.6 治療及隨訪特點

19 例患兒隨訪時長為6 個月至4 年5 個月，平均末次隨訪年齡為（35±20）月齡；1 例停藥，5 例癲癇發作完全緩解，6 例部分緩解，7 例無效。

首次治療均為單藥治療，但均不能很好的控制癲癇發作。目前除8 號患兒停藥，14 號患兒仍單用VGB 治療外，其余17 例（89.5%）患兒均為聯合用藥。常用藥物有：左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）、丙戊酸（valproic acid，VPA）、氨己烯酸（vigabatrin，VGB）、托吡酯（topiramate，TPM）、苯巴比妥（phenobarbital，PB）、奧卡西平（oxcarbazepine，OXC）、促腎上腺皮質激素（adreno-cortico-tropichormone，ACTH）。

19 例患兒中有6 例患兒停止發作：典型病例8號患兒抗癲癇治療至2 歲后予停藥，截至隨訪時停藥3 年無再次發作，但發育仍落后[首次治療選用LEV，發作有好轉，加用TPM 后發作較前增多，后停用，改用VGB 后發作有減輕，最后加用生酮飲食（ketogenic-diet，KD）治療后發作控制]。另4 例均為加用LEV 后抽搐停止（2 例為LEV + TPM治療，1 例為LEV + VPA + VGB，1 例為LEV+OXC），雖有1 例患兒在LEV + VGB 治療后仍有少許抽搐發作，但聯合ACTH 治療在生后2 個月17 天癲癇停止發作。

6 例患兒部分緩解，7 例患兒表現為藥物難治性癲癇：6 例為控制后又再次復發，病例3 加用VGB后控制，但1 年半后癲癇再次發作；病例4 生后11個月加用VGB 控制但8 個月后再次發作；病例10加用TPM 治療27 天后發作控制但半年再次發作；病例14 生后5 個月時控制，但在17 個月時VGB減量后再次發作。病例12 和病例13 的突變位點相同，其中病例13 予LEV + TPM 治療后發作控制，而病例12 治療過程中雖也有相同的治療方案，但癲癇仍不能控制，7 例在加用VPA 治療后癲癇仍反復發作，科室集體討論考慮為藥物性難治性癲癇。

2.7 智力運動發育特點

所有患兒均有身體發育遲緩，以智力發育遲緩為主。發育較好的患兒5 個月時能抬穩頭，7 個月時能翻身，但是智力發育明顯落后，不會用單詞。3 例患兒在專業指導下啟動3∶1 的生酮飲食治療3個月，1 例患兒癲癇無發作，1 例患兒癲癇發作減少>50%，之后觀察到3 例患兒發育有明顯進步；截至末次隨訪時，對7 例年齡>3 歲患兒進行ADL評分，其中≤20 分者3 例，41～60 分者2 例，>60分者僅2 例。

2.8 基因突變特點

19 例患兒中共檢測出18 個致病性變異位點，均為新發變異，其中6 例（33.3%）移碼突變，5 例（27.8%）錯義突變，3 例（16.7%）無義突變，4 例（22.2%）剪切位點突變，其中有7 個為目前鮮見報道的變異位點，分別為c.326-3delC（p.R197Q）、c.656del （ p.Met219Argfs*13 ）、c.746-747del（p.F249fs*6）、c.798T>G（p.Y266*）、c.1155delC（p.D385fs）、c.1249G>A（p.G417s）、c.1250-2A>G（p.R251f）。

3 討論

STXBP1 是由位于9 號染色體長臂的STXBP1基因編碼，由603 個氨基酸組成，通過熒光原位雜交技術將基因定位于9q34.11，其遺傳方式為常染色體顯性遺傳[1,2]。STXBP1 基因編碼突觸結合蛋白1，通過影響GABA 能和谷氨酸能神經遞質的釋放而引起神經網絡過度興奮及癲癇的發作[3]。

STXBP1-腦病被認為是一種復雜的神經發育障礙而不是原發性癲癇[4-5]。其變異類型與癲癇發作的類型、發病年齡及認知方面無明顯相關性，有頻繁的癲癇發作[6]。STXBP1 基因相關發育性癲癇性腦病的特點為起病早，既往文獻報道首次發作多在生后1天到13 歲，中位年齡為6 周齡[7]。許猛等[8]研究報道，有75%的OS 患者在年齡為3 個月內轉變為嬰兒痙攣癥，而嬰兒痙攣癥患者在1 歲及1 歲以后有59%的概率會進展為Lennox-Gastaut 綜合征。此次研究的STXBP1-腦病患兒EEG 均有典型異常，但沒有特異表現，也有一些患兒被發現EEG 改變不典型[9-10]。已有多項研究報道，60%的STXBP1-腦病患兒使用LEV、VGB、VPA、TPM、OXC、ACTH 及生酮飲食治療對控制癲癇有效，但40%的患者仍有癲癇反復發作[5,11-15]。此次研究的19 例患兒中有10 例經過單藥或聯合LEV 治療后癲癇發作得到很好的控制，LEV 是一種吡咯烷酮衍生物，其化學結構與現有的抗癲癇藥物無相關性。LEV 抑制海馬癲癇樣突發放電，而對正常神經元興奮性無影響，LEV 選擇性地抑制癲癇樣突發放電的超同步性和癲癇發作的傳播，對培養的神經元GABA 和甘氨酸門控電流負調節子活性有對抗作用；LEV 不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度，青少年和兒童推薦精確調整劑量，起始治療應使用口服溶液。起始劑量為10mg/kg，每日2 次，最大劑量為30mg/kg，每日2 次。Dilena 等[12]研究發現的1 例STXBP1-腦病患兒使用LEV 治療后控制癲癇發作。曹佳捷等[15]的報道中15 例STXBP1-腦病患兒中有6例加用LEV治療后完全控制了癲癇；曹佳捷等[15]的報道中發現存在痙攣發作的患兒使用VGB 后癲癇有效控制。此次研究中5 例存在痙攣發作的患兒加用VGB，4 例有效；故LEV、VGB 可能對控制STXBP1-腦病的癲癇發作部分有效。

STXBP1-腦病的治療不僅包括了癲癇的控制，更包括智力運動發育的康復。STXBP1 基因突變對患兒認知功能產生直接影響，表現為智力發育明顯落后[16]。在隨訪中也發現，抗癲癇藥物不能有效改變STXBP1基因變異引起的智力運動發育遲緩，甚至倒退。當前除了多種抗癲癇藥物，生酮飲食已被嘗試運用于治療早發性癲癇性腦病。研究發現，病例8 在加用KD 治療后不僅控制了癲癇，在停用抗癲癇藥物VGB后癲癇無再次發作。KD 方案臨床最常用的是經典生酮飲食方案，脂肪與蛋白質加碳水化合物之和的比例為4∶1 或3∶1[17]。在韓國一項關于使用KD 治療攜帶多種與早發性癲癇性腦病有關的基因突變患者的療效，STXBP1 基因突變的患兒的有效率明顯優于其他突變的患者（有效率為88.9%）[18]。KD 并不適合所有癲癇患者，它主要適用于使用2 種或以上抗癲癇藥物無效的兒童難治性癲癇患者，尤其是STXBP1 基因突變的患兒啟動3∶1 的KD，可觀察到發育的明顯進步[18]。KD 療效判斷推薦在生酮治療3 個月后進行，少部分患兒在生酮治療6 個月左右起效；癲癇發作減少達50%以上者應維持KD 至少2年；如果患者的癲癇發作幾乎被控制（發作減少90%以上），且不良反應輕微，建議一直堅持KD 數年[19-20]。KD 為早發性癲癇性腦病的治療提供了新的思路。