李晏杰， 王沙， 王娜， 莫展進(jìn)， 毛德文， 石清蘭， 黃祖鴻， 柏文婕， 龍富立，唐鯤， 封佩佩， 楊敏

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科， 南寧 530023； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)， 南寧 530022

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是各種嚴(yán)重肝病終末期出現(xiàn)的以功能性腎損傷為主的一組并發(fā)癥，病死率高，是亟待攻克的危重癥。慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是由各種原因引起的慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的嚴(yán)重肝損害，預(yù)后極差。ACLF并發(fā)HRS意味著出現(xiàn)兩個(gè)重要臟器的功能衰竭，使患者的治療面臨更大的挑戰(zhàn)，是導(dǎo)致其死亡的重要原因。毛德文教授在治療ACLF方面提出“毒邪-毒濁致病”學(xué)說，總結(jié)出以解毒化瘀溫陽法為技術(shù)核心的肝衰竭免疫平衡重建的臨床防治方案［1-2］，使ACLF的8周病死率降低至50%以下，但在中醫(yī)藥治療ACLF并發(fā)HRS方面的研究尚不充分。

毛德文教授在“肝腎同源”的理論指導(dǎo)下，認(rèn)為ACLF并發(fā)HRS的病機(jī)是“肝火盜腎氣”，其病機(jī)除濕熱、血瘀外還有脾腎兩虧之本虛。該病的治則應(yīng)以清肝火、滋腎水為要，將解毒化瘀法與健脾補(bǔ)腎法相結(jié)合，在治療ACLF的經(jīng)驗(yàn)方解毒化瘀Ⅱ方基礎(chǔ)上加健脾補(bǔ)腎、祛瘀化濁化裁，凝煉出解毒化瘀護(hù)腎方治療本病。課題組予解毒化瘀護(hù)腎方聯(lián)合去甲腎上腺素、白蛋白治療ACLF并發(fā)HRS患者，取得了較好的療效，為中醫(yī)辨證論治ACLF并發(fā)HRS提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年3月—2022年6月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科收治的ACLF并發(fā)HRS患者96例，以數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，各48例。無脫落病例發(fā)生。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）ACLF診斷符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，（2）HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2019年《肝硬化診治指南》中的HRS-AKI標(biāo)準(zhǔn)［4］；（3）中醫(yī)證候診斷符合中醫(yī)脾腎虧虛、毒濁瘀結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照2018年第109號文國家藥品監(jiān)督管理局《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》制定。主證：尿少，身黃，目黃；腰膝酸軟，疲倦乏力；食少納差，氣短懶言。次證：肢體水腫；口渴但不多飲；大便溏爛；尿黃赤而短少；肌膚瘀斑；舌脈：舌淡有齒痕，脈沉細(xì)，或紫暗，或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈細(xì)澀。具備主癥2項(xiàng)，加次癥3項(xiàng)，結(jié)合舌脈可確診。（4）年齡18～65歲，性別不限；（5）自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者；（2）合并原發(fā)性肝癌、肺結(jié)核、艾滋病患者；（3）有休克且近期有腎毒性藥物使用史；（4）有腎臟基礎(chǔ)疾病史；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）合并其他嚴(yán)重的全身性疾病和精神病患者；（7）有去甲腎上腺素過敏史。

1.3 治療方案 兩組均采用去甲腎上腺素（0.5～3.0 mg/h，連續(xù)灌注，以血壓耐受為度）聯(lián)合白蛋白（10 g/d）及其他西醫(yī)綜合治療措施，包括臥床休息、維持水和電解質(zhì)及酸堿平衡、抗感染、改善肝腎循環(huán)等治療。觀察組在此基礎(chǔ)上予解毒化瘀護(hù)腎方內(nèi)服，藥物組成：茵陳30 g、葛根30 g、白花蛇舌草30 g、大黃15 g后下、郁金15 g、石菖蒲15 g、三七10 g、牛膝15 g、淮山藥15 g、菟絲子15 g，黃芪30 g，五味子15 g，由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司提供免煎中藥，溫開水200 mL沖服，每日1付，分2次口服。療程2周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）兩組患者證候積分（表1）。（2）患者治療后的24 h尿量。（3）兩組患者治療前后的血清內(nèi)毒素水平（血清內(nèi)毒素正常值參考范圍：0.01～1 EU/mL）。（4）兩組肝、腎功能和凝血功能指標(biāo)。全自動(dòng)生化分析儀（日立7180型）測定TBil、DBil、Alb、AST、ALT、尿素（BUN）、肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C）。血凝儀STAGO Evolution檢測凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度（PTA）。腎小球?yàn)V過率（GFR）（mL/min）計(jì)算公式如下，男性：（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）×1.23/Scr（μmol/L），女性：（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）×1.03/Scr（μmol/L）。（5）兩組總體療效比較。參照2018年第109號文國家藥品監(jiān)督管理局《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》擬定。顯效：癥狀、體征減輕，尿量增多＞1 500 mL/d，BUN、Scr、內(nèi)毒素、ALT、AST、TBil較原水平降低50%以上，PTA較原水平升高50%以上。有效：癥狀、體征有所改善，尿量增多在400～1 500 mL/d，BUN、Scr、內(nèi)毒素、ALT、AST、TBil較原水平降低25%，PTA較原水平升高25%以上，且穩(wěn)定1周以上。無效：癥狀、體征沒有改善，甚至加重，尿量在400 mL/d以下或無尿，ALT、AST、TBil、PTA等無恢復(fù)，甚至加重，患者病情繼續(xù)惡化。有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

表1 中醫(yī)證候積分評分表Table 1 Chinese medicine symptom score scale

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，2組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及中醫(yī)證候積分比較 兩組患者入組前一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表2）。

表2 兩組ACLF并發(fā)HRS患者一般資料比較Table 2 Comparison of general information of patients with ACLF complicated by HRS between two groups

組內(nèi)比較，觀察組和對照組患者治療后的中醫(yī)證候積分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.001）。組間比較，對照組、觀察組患者治療前的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的中醫(yī)證候積分較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（表3）。

表3 治療前后兩組患者中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM symptom scores between the two groups of patients before and after treatment

2.2 兩組患者內(nèi)毒素水平比較 組內(nèi)比較，觀察組和對照組患者治療后的內(nèi)毒素水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.001）。組間比較，兩組患者治療前的內(nèi)毒素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的內(nèi)毒素水平較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 2組患者治療前后血清內(nèi)毒素比較Table 4 Comparison of serum endotoxin between two groups of patients

2.3 兩組患者腎功能及24 h尿量對比 組內(nèi)比較，治療2周后，兩組患者的BUN、Scr、胱抑素C水平均顯著降低（P值均＜0.01），GFR水平、24 h尿量較治療前均顯著升高（P值均＜0.001）；組間比較，兩組患者治療前的BUN、Scr、胱抑素C水平、24 h尿量、GFR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）；治療后觀察組BUN、Scr、胱抑素C水平均低于對照組（P值均＜0.05），且GFR水平、24 h尿量均高于對照組（P值均＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療前后腎功能及24 h尿量比較Table 5 Comparison of renal function and 24-hour urine output before and after treatment between two groups of patients

2.4 兩組患者肝功能比較 組內(nèi)比較，治療后兩組患者的TBil、DBil、AST、ALT水平降低，Alb有所升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.01）；組間比較，兩組患者治療前的TBil、DBil、AST、ALT、Alb水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）；治療后觀察組TBil、DBil、AST、ALT水平低于對照組，Alb較對照組升高（P值均＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者治療前后肝功能比較Table 6 Comparison of liver function between two groups of patients

2.5 兩組患者凝血功能比較 組內(nèi)比較，治療后兩組患者的PT時(shí)間縮短，PTA升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.01）；組間比較，兩組患者治療前的PT、PTA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）；治療后觀察組PT較對照組降低，PTA較對照組升高（P值均＜0.05）（表7）。

表7 兩組患者治療前后凝血功能比較Table 7 Comparison of coagulation function between two groups of patients before and after treatment

2.6 兩組患者總體療效評估 治療2周后觀察組總有效率（87.50%）高于對照組（66.67%）（χ2=4.776，P＜0.05）（表8）。

表8 兩組患者臨床療效比較Table 8 Comparison of clinical outcomes between the two groups of patients

3 討論

HRS是各種嚴(yán)重肝病終末期出現(xiàn)的以功能性腎損傷為主的一組并發(fā)癥，病死率高，是亟待攻克的危重癥。HRS發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前尚無特異性的治療藥物。西醫(yī)治療HRS的主要手段為一般治療和替代療法、肝移植，一般治療如去除誘因、治療原發(fā)疾病、積極補(bǔ)充有效血容量等，其有效藥物有血管收縮劑如特利加壓素、去甲腎上腺素、白蛋白、奧曲肽、前列地爾等，但療效有限。而肝移植因肝源的缺乏、費(fèi)用昂貴等條件的限制，不能常規(guī)開展。

在中醫(yī)學(xué)上并沒有HRS相關(guān)病名的論述，HRS腹大脹滿，脈絡(luò)顯露，惡心嘔吐，小便不利等臨床表現(xiàn)，與中醫(yī)學(xué)上的“鼓脹”“關(guān)格”相似，主要為酒食不節(jié)、情志變化、外感邪毒、久病體虛易感而致肝脾腎受損，氣滯、血瘀、水停而成。中醫(yī)在“肝腎同源”理論的指導(dǎo)下，采用疏肝理氣、健脾補(bǔ)腎、益氣扶正、活血化瘀等治法治療HRS。如葉永安團(tuán)隊(duì)［5］在治療HRS時(shí)“泄?jié)岫尽迸c“活血利水”同用，取得了一定的臨床療效。但由于本病基礎(chǔ)疾病重、預(yù)后差，目前療效仍不盡如人意，亟需在其療效機(jī)制研究方面有新的突破。

毛德文教授在治療肝衰竭方面提出“毒濁致病”學(xué)說，研發(fā)的解毒化瘀Ⅱ方（茵陳30 g，赤芍50 g，白花蛇舌草30 g，大黃15 g后下，郁金15 g，石菖蒲15 g）應(yīng)用于臨床二十余年，獲效病例已超過1 000例以上，使肝衰竭患者8周病死率降低至50%以下［1］。此外，團(tuán)隊(duì)予健脾補(bǔ)腎、祛瘀化濁法治療腎功能不全，發(fā)現(xiàn)患者腎纖維化程度和腎功能都有所改善，尤其是具有活血化瘀作用的單味中藥三七能延緩腎衰腎纖維化進(jìn)程［6］。據(jù)此認(rèn)為，ACLF并發(fā)HRS的病機(jī)是“肝火盜腎氣”，脾腎虧虛為本，濕熱、血瘀為標(biāo)，并將該病的發(fā)病機(jī)制凝練為“濁毒致病”學(xué)說，且重視“肝腎同源”是HRS“濁毒致病”學(xué)說的理論基礎(chǔ)。“濁毒”是其主要致病因素，其主病位在肝、腎，其病因病機(jī)為肝失疏泄、腎失氣化、肺失宣降、脾失健運(yùn)，致“濕”“瘀”“痰”“虛”由內(nèi)而生，日久諸邪釀“濁”成“毒”，閉阻水道而成，治宜“肝腎同治”，以清肝火，滋腎水為要，將解毒化瘀法與健脾補(bǔ)腎法相結(jié)合，在治療ACLF的經(jīng)驗(yàn)方解毒化瘀Ⅱ方基礎(chǔ)上加以健脾補(bǔ)腎、祛瘀化濁之品化裁，提煉出解毒化瘀護(hù)腎方。該方由茵陳30 g、葛根30 g、白花蛇舌草30 g、大黃15 g后下、郁金15 g、石菖蒲15 g、三七10 g、牛膝15 g、淮山15 g、菟絲子15 g，黃芪30 g，五味子15 g組成，方中茵陳蒿歸肝、膽、脾、胃經(jīng)，清脾胃濕熱、利肝膽氣機(jī)而退黃疸，是退黃要藥；大黃歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，主下瘀血，推陳致新，其味苦，能解血分熱毒及胃腸瘀毒，主通腑泄?jié)岫臼剐坝谐雎罚?］，與茵陳配伍，能通泄腸胃實(shí)熱，清利肝膽血分熱毒而退黃；白花蛇舌草歸大腸、小腸經(jīng)，有清熱利濕解毒之功，而《中華本草》中記載白花蛇舌草入心、肝、脾、大腸經(jīng)，能清心、肝、大腸熱毒；郁金在《本草新編》中歸心、肺、肝經(jīng)，是血中氣藥，能開肝郁而通滯氣，清心肺而散血熱；石菖蒲歸心、胃、肝、肺經(jīng)，有化濕和胃，開竅醒神的作用；而牛膝、菟絲子均入肝、腎經(jīng)，有滋補(bǔ)肝腎的作用，與固腎生津的五味子、補(bǔ)益脾腎的山藥、振奮脾胃陽氣的黃芪及葛根、化瘀行血的三七配伍，建中州、滋腎水而涵肝木，精準(zhǔn)地契合了ACLF并發(fā)HRS因“毒”致“濁”、“濁”聚成“毒”、脾腎虧虛、濁瘀膠結(jié)的病因病機(jī)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，大黃治療重型肝炎/肝衰竭合并HRS能明顯阻滯HRS的進(jìn)展，其機(jī)制可能是大黃能抑制多種炎癥因子的釋放，減少了內(nèi)毒素對腎臟的損害［7］。葛根對肝臟具有保護(hù)作用，能降低醉酒大鼠ALT和GGT水平［8］，葛根素能減輕慢性缺血性腎病臨床癥狀，改善腎血流參數(shù)，降低Scr、尿素氮，改善患者腎功能［9］。疏肝健脾、調(diào)補(bǔ)肝腎是治療HRS的常用治法［10］，黃芪、五味子是治療HRS最常見的單味中藥，均具有一定的升高血清Alb的作用，且五味子的有效成分五味子乙素還可以通過誘導(dǎo)肝腎組織中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/94表達(dá)、抑制TLR4表達(dá)等途徑改善HRS大鼠的肝腎功能［11］。HRS發(fā)病過程中存在腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變，表現(xiàn)為腎血管灌流不足、攣縮，脈管閉塞等，從而導(dǎo)致血液流速減慢，形成中醫(yī)所述的“瘀血”。臨床研究發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)對癥支持治療的基礎(chǔ)上加用活血化瘀類中醫(yī)藥注射液，可提高HRS療效，降低其腹水的復(fù)發(fā)率，減少病死率［12］。三七有效成分三七總皂苷對高血壓、高血糖、高血脂引起的大鼠腎損害亦有顯著的預(yù)防治療作用，黃芪、三七藥對能顯著改善急性腎損傷的炎癥反應(yīng)［13］。

本研究發(fā)現(xiàn)，以“濁毒致病”立論的解毒化瘀護(hù)腎方能明顯降低ACLF并發(fā)HRS患者的中醫(yī)證候積分、增加患者尿量、減輕其內(nèi)毒素血癥，有很好的保護(hù)肝腎功能的作用，值得臨床推廣。但本研究僅觀察到近期療效，其減少HRS復(fù)發(fā)、降低死亡率等遠(yuǎn)期療效的統(tǒng)計(jì)及其具體療效機(jī)制仍有待深入的臨床及試驗(yàn)研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2019年12月10日經(jīng)由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號：倫審2019-021-02。患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李晏杰參與設(shè)計(jì)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析，文章撰寫；毛德文給予指導(dǎo)和支持；王沙、王娜、莫展進(jìn)、黃祖鴻、柏文婕、龍富立、唐鯤、封佩佩、楊敏參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程；石清蘭負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)分析，審閱和修改文章。