Hepatology International｜肝細胞癌中外泌體miR-200b-3p介導巨噬細胞分化的機制

在腫瘤微環境（TME）中存在兩種巨噬細胞類型，分別為M1和M2，前者具有抑制腫瘤細胞增殖的功能，而后者具有促進腫瘤細胞侵襲、轉移的作用。可見，TME中巨噬細胞的類型決定惡性腫瘤的轉歸。細胞外囊泡中的特殊類型——外泌體在細胞間信號傳遞過程中起到重要的作用。外泌體直徑30～150 nm，可被TME中的巨噬細胞所吞噬，隨后外泌體釋放miRNA調節巨噬細胞的表型，例如肝細胞癌（HCC）源性外泌體miRNA促進巨噬細胞分化為M2型，此種外泌體miRNA被當作促瘤因子。因此，深入研究腫瘤源性外泌體在腫瘤進展中的作用成為揭示HCC復發、轉移的關鍵。

來自山東省立第三醫院的許瑩等通過透射電子顯微鏡觀察、納米顆粒粒徑測量以及生物標志物檢測的方法對外泌體進行鑒定，同時基因檢測其miRNA差異性表達。外泌體miR-200b-3p被關注并用于體外和在體實驗；巨噬細胞中miRNA與ZEB1互作分析通過RNA-pull down技術和熒光素酶基因報告實驗進行驗證。結果發現，外泌體miR-200b-3p在HCC患者中高表達，被TME中巨噬細胞內吞后通過抑制ZEB1的表達和IL-4的分泌導致M2分化，M2細胞中JAK/STAT信號通路被激活從而促進PIM1和VEGFα過表達，這些細胞因子最終增強HCC細胞的增殖和遠處轉移，并在HCC細胞和M2細胞之間形成反饋環路。

綜上所述，該研究通過驗證HCC源性外泌體miR-200b-3p被TME中巨噬細胞吞噬后，與ZEB1 mRNA相結合抑制其蛋白表達，而低表達的ZEB1作為轉錄抑制因子促進IL-4高表達以及M2分化，進一步地，激活M2細胞內JAK/STAT信號通路，最終闡明引起HCC細胞增殖和遠處轉移的內在分子機制。為深入認識以外泌體為媒介進行細胞間信號傳導促進HCC的發生、發展轉歸提供科學依據。