肝硬化患者肌少癥的發生機制及診療進展

張興會， 鄭夢瑤， 楊晉輝

昆明醫科大學第二附屬醫院消化內科， 昆明 650101

1 肌少癥在肝硬化患者中的流行情況

肝硬化是指在各類肝炎病毒、酒精、代謝障礙、自身免疫系統功能紊亂、藥物、毒物、血吸蟲及一些不明原因的病因下導致肝損傷，隨著損傷的進一步加重，使得肝細胞壞死，肝結節再生、纖維結締組織增生，最終形成以假小葉為病理特征的病變；肝硬化早期為代償期較為隱匿，未引起足夠重視，大多數患者來就診時已達到肝硬化失代償期，死亡率極高，尋找影響肝硬化預后的因素，得到廣大學者的重視，例如肌少癥。肌少癥最初是1989年由希臘科學家羅森·伯格提出，描述與年齡相關的肌肉質量和數量進行性、廣泛性下降的增齡性疾病。隨著研究的深入，發現在肝硬化患者中肌少癥發生率極高，肌少癥會增加患者發生跌倒、殘疾、失能等身體功能下降的風險。綜合國內外對肝硬化與肌少癥的研究發現，肌少癥可受多種危險因素的影響，例如性別、種族、年齡、軀體疾病、評估工具及選取的診斷標準，有研究［1-2］顯示在肝硬化患者中肌少癥的發病率為23% ～ 70%。

2 肌少癥的診斷要點

當前用于肌肉質量的測量工具有雙能X線吸收法（DEXA）、生物電阻抗方法（BIA）、核磁共振、電子計算機斷層掃描（CT），CT是目前在肝硬化患者中識別肌少癥比較公認的方法，可以不受腹水的影響，準確地評估切面的肌肉和脂肪含量，價格便宜，也是常用在肝硬化患者中監測病情變化的檢查之一；肌力評估的手段主要有手握力測試和椅立實驗，其中手握力測試最為常用；身體體能是指在日常生活中獨立完成生活任務的能力，常用的方法有步速測定和簡易身體狀況量表（SPPB）。

3 肌少癥的診斷標準

肌少癥受人種的不同，定義、診斷及標準有所不同，表1、2總結了AWGS和EWGSOP2的診斷標準與常見的評價工具。

表1 肌少癥診斷標準的區別Table 1 Diagnostic difference of sarcopenia

表2 AWGS（2019）和EWGSOP2（2019）肌少癥的常用工具診斷標準Table 2 Common diagnostic criteria of AWGS （2019） and EWGSOP2 （2019） for sarcopenia

4 肌少癥在肝硬化患者中的發生機制

4.1 營養不良和攝入減少 營養不良是肝硬化常見的并發癥之一，是肝硬化患者病死率增加的獨立危險因素［7］。攝入不足是發生肌少癥的主要原因，正常生命機體在存活狀態時需要多種生命營養物質的參與，但在肝硬化患者中營養攝入不達標，臨床中患者常有厭食、惡心、嘔吐、味覺改變、意識狀態改變、限鹽、禁食、長期飲酒，食物攝入較正常人明顯減少，因此較正常人更容易發生肌少癥。

4.2 高氨血癥 營養物質分解、骨骼肌消耗等途徑導致氨在體內蓄積，而支鏈氨基酸的消耗仍在進行，形成高氨血癥。高氨血癥可以誘導肌生成抑制素的表達［8］，肌生成抑制素是由肌細胞分泌，屬于TGF-β家族成員，具有強大的自分泌抑制功能，肌生成抑制素介導途徑通過mTOR信號通路抑制骨骼肌生長，導致肌肉量減少，而肌生成抑制素通過調節NF-κB信號通路提高肌分泌抑制素的表達［9］，并且高氨血癥會介導肌肉發生自噬，降低肌肉的收縮能力，加速發生肌少癥［10］。

4.3 激素水平異常 肝硬化是處于一種獲得性的激素抵抗狀態，導致性激素、胰島素、維生素D等激素減少，而骨骼肌作為人體的內分泌器官，激素分泌異常時對骨骼肌也有影響。Sinclair等［11］研究發現男性肝硬化患者中高達90%的患者睪酮水平較低，睪酮可以刺激肌肉衛星細胞的有絲分裂，增加細胞數量［12］，肌肉衛星細胞的增殖和分化是肌肉生長的前提；在肝硬化患者中，肝細胞和肌肉組織產生的IGF-1明顯減少，IGF-1與BCAA一起通過PKB、AKT激活mTOR通路，參與蛋白質合成和肌肉衛星細胞增殖［13］。睪酮、IGF-1合成減少后，導致蛋白質合成減少，因此更容易發生肌少癥。

4.4 線粒體功能障礙及氧化損傷 線粒體功能障礙被認為是發生肌少癥的主要原因之一［14］。Romanello等［15］研究認為當線粒體發生功能障礙時，導致ATP平衡紊亂，AMPK作為能量感受器可以激活FOXO3及誘導C2C12在肌管中萎縮基因的表達，同時線粒體功能障礙會產生大量的活性氧導致肌肉萎縮。肝硬化患者中也同樣存在線粒體能量及功能代謝障礙，途徑與線粒體對肌少癥的影響相似［16］。

4.5 系統性炎癥和內毒素 在肝硬化患者中膿毒癥和普通感染比正常人群更為常見，是患者發生病情惡化和死亡的常見原因。肌少癥與炎癥之間的關系早已在多項研究中得到證實，較高水平的炎癥標志物與肌肉質量和數量呈負相關［17］，CRP、IL-6、TNF-α是臨床上常用且容易獲取的炎癥標志物，TNF-α作為慢性炎癥標志物和內分泌刺激因子，會導致肌肉收縮功能障礙，并且TNF-α會促進肌肉釋放出活性氧和一氧化氮抑制肌纖維，進一步導致肌肉萎縮，IL-6已經被證明可以打破線粒體能量穩態和減緩肌肉合成，即通過NF-κB促進炎癥細胞對肌肉的浸潤造成肌肉損傷導致肌肉萎縮［18］；有研究［19］指出血清CRP水平升高與肌少癥有關，但其相關機制未進行闡明。

4.6 膽汁淤積 膽汁淤積作為營養不良原因之一，其機制特殊且復雜，長期持續的膽汁淤積使肝臟進展為肝纖維化或肝硬化，影響脂肪和脂溶性維生素A、D、E、K的吸收。Abrigo等［20］通過對野生型（含TGR5）小鼠和TGR5（基因缺陷型）雄性小鼠的研究中也發現膽汁酸和脫氧膽酸在TGR5受體誘導下而發生肌少癥。另一項通過行膽道結扎進行造模的小鼠實驗［21］發現，當膽道結扎時小鼠發生肌少癥的風險增加；經檢索后發現關于膽汁淤積與肌少癥的相關研究較少，需要開展進一步的深入研究。

4.7 泛素-蛋白酶體途徑及肌肉自噬 泛素-蛋白酶體途徑是肌肉蛋白質水解的主要途徑，肌肉蛋白質水解在肝硬化中是常見并發癥［8，22］。泛素-蛋白酶體途徑包括E3型泛素連接酶、Atrogin-1和MuRF-1，而后兩者是發生肌少癥的主要途徑。其中Atrogin-1主要降解蛋白質合成途徑中的翻譯起始因子，導致蛋白質合成不能完成，MuRF-1主要通過降解肌球蛋白重鏈、肌肉蛋白等肌肉的結構蛋白，導致肌肉質量下降［23］。肌肉自噬是程序性細胞死亡的生理過程，可以降解蛋白質及細胞器，泛素-蛋白酶體途徑及應激激活自噬途徑［8］，自噬發生時，線粒體等細胞器也在發生死亡，從而發生肌少癥，在對肌少癥與自噬的研究中也提到自噬的激活會導致骨骼肌萎縮［24］。

4.8 維生素D缺乏 人體可以吸收利用的維生素D被稱為活性維生素D，與維生素受體結合后，結合維甲酸X受體形成轉錄因子復合體，作用于靶器官參與鈣磷代謝、肌肉功能調節，也參與調控C2C12肌管形成［25］；活性維生素D在RAS和PKCα依賴性絲氨酸磷酸化下激活Raf-1，進而激活AMPK信號使肌細胞增殖；通過小鼠實驗［26］發現，維生素D缺乏后通過誘導泛素蛋白酶體途徑使肌肉蛋白發生降解；在對小鼠的另一項實驗［27］中敲除維生素D受體后，且維生素D也缺乏時可以觀察到實驗組小鼠肌肉容積減小、肌纖維變小，但肌生成抑制素增加，補充鈣、磷酸鹽后仍存在肌少癥。以上表明維生素D與肌少癥之間存在關聯。

4.9 利尿劑的使用 肝硬化患者處于失代償期時，由于門靜脈高壓及營養等問題，發展成難治性腹水，難治性腹水的治療中會頻繁大劑量使用利尿劑。有研究［28］納入226例肝硬化患者研究使用袢利尿劑對患者肌肉蛋白的消耗和其對患者預后的影響，發現袢利尿劑＞20 mg與病死率獨立相關，并且這種關系與肝病嚴重程度無關，其機制在Mandai等［29］的研究中發現可能與鈉鉀氯共轉運蛋白1有關；同樣在心衰患者中也發現使用袢利尿劑與骨骼肌萎縮有關［30］；在慢性腎臟病的研究［31］中，使用袢利尿劑被認為是發生肌少癥的危險因素。以上研究表明利尿劑的使用與肌少癥有關，但利尿劑的使用劑量與肌少癥之間的定量關系還有待深入研究。

綜上所述，總結肌少癥在肝硬化患者中的發生機制見圖1。

圖1 肌少癥在肝硬化患者中的發生機制Figure 1 Mechanisms of sarcopenia in patients with liver cirrhosis

5 肌少癥對肝硬化患者的影響

肝硬化患者因并發癥頻繁住院，在應激及制動等因素影響下，肌少癥對患者的影響貫穿全程。劉曉龍等［32］發現肌少癥組發生并發癥較無肌少癥組頻率高；一項回顧性研究［33］進行了長達6年的隨訪，發現肌少癥組的總體病死率高于非肌少癥組；在一項薈萃分析［34］中，肌少癥是肝硬化患者死亡的獨立危險因素，且亞洲人相較于西方人肌少癥相關死亡風險更高；上述研究表明肌少癥是影響肝硬化患者近期及長期預后的重要因素。

6 治療

目前臨床上將改變生活方式結合藥物干預用于肝硬化患者肌少癥的治療，常用的主要有以下幾種方法。

6.1 補充維生素D 維生素D可通過阻止細胞氧化應激，保護線粒體，促進鈣的吸收，有研究［35］提出每日補充維生素D對預防肌少癥具有明顯療效；也有研究［36］認為補充維生素D對肌少癥的影響既有有利的一面，但也存在危害性，甚至增加跌倒風險，但其具體機制仍不明確，因此，是否補充維生素D對肝硬化患者來說應慎重。

6.2 降氨治療 肝性腦病作為肝硬化失代償期最嚴重的并發癥，有研究［37］使用利福昔明和L-鳥氨酸L-天冬氨酸降氨處理可以逆轉肌少癥；肌肉注射或三餐后口服支鏈氨基酸（纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸）可以增加肌肉質量，提高血清白蛋白水平，平衡營養狀態［38］；但另一項研究［39］以運動、飲食、藥物等手段治療肌少癥的基礎上加入支鏈氨基酸后發現并不能改善肌少癥，未來需要更多研究加以證實。

6.3 體育鍛煉 每周3 ～ 4次的體育鍛煉對改善肌少癥有積極作用，如抗阻運動、有氧運動，有研究［40］對肝硬化合并肌少癥的患者進行12周的阻力訓練管理后，肌肉力量及數量得到提升；有氧運動可增加ATP的產生，促進線粒體功能，例如太極拳、八段錦，對身體平衡也有改善。但就肝硬化患者而言，應充分考慮門靜脈高壓的危險性。

6.4 激素補充 雄激素可以增加肌肉質量，在睪酮水平較低的患者中，使用睪酮對增加肌肉質量有明顯效果，還觀察到睪酮可以增加該類人群的存活率［11］。生長激素、生長激素釋放激素、胰島素樣生長因子可促進細胞增殖分化、骨骼發育及組織蛋白質合成，有研究［41］對患者使用12個月生長激素釋放肽模擬物mk-677后，觀察到肌肉質量增加，且耐受性較好，但長期使用有增加患前列腺癌、心血管、組織水腫、內分泌紊亂和精神疾病的風險。

6.5 營養治療 增加營養是防止肌少癥的關鍵，尤其是蛋白質，在肌少癥的治療中，歐洲和國內的指南均推薦攝入1.2 ～ 1.5 g·kg-1·d-1的蛋白質可以改善肌肉功能，既往臨床治療肝性腦病時會限制蛋白的攝入，但最新的研究也指出發生肝性腦病時應早期開始補充蛋白，很多研究者認為睡前加餐對改善肌少癥也有幫助［42］，Hey等［43］的研究指出補充左旋肉堿、W-3多不飽和維生素、維生素、鋅等對肌少癥有效，但仍需要臨床驗證。

6.6 利尿劑的合理使用 有研究［44］顯示使用螺內酯可以防止骨骼肌細胞丟失，增加鎂和鈉鉀泵，提高肌肉收縮能力，但是該研究是在動物和慢性心衰患者中開展的，且螺內酯屬于RASS拮抗劑，其本身具有改善心功能預后的作用，不確定是螺內酯利尿后心功能增強從而改善骨骼肌，還是因為螺內酯本身對骨骼肌量的改善；另外一項使用托伐普坦對袢利尿劑和醛固酮拮抗劑治療肝腹水不應答的研究［45］發現，托伐普坦可減緩失代償期肝硬化患者肌肉減少的進展并改善預后。因此，在臨床實踐中對于肝腹水患者，結合發生肌少癥的風險，權衡后再對患者予以利尿處理很有必要。

7 小結

肌少癥在肝硬化患者中的發生機制復雜。雖然肌少癥的定義、診斷等得到了逐步的完善和修訂，但仍沒有統一的標準。大多數研究表明肌少癥是影響肝硬化患者預后和治療的重要因素，目前從營養、運動、激素、藥物等多個維度治療，但是干預效果有限，且各種研究結論不一致，因此肝硬化肌少癥的治療任重而道遠，未來還需更多前瞻性、大樣本、多中心的研究進一步驗證。現階段，在治療原發病的同時，也應該關注患者是否存在肌少癥，盡早予以有限的干預措施，制訂個體化的治療方案，以期提高肝硬化患者的生活質量，改善患者預后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張興會負責查閱文獻、資料分析、圖表制作、撰寫論文；鄭夢瑤參與修改論文；楊晉輝指導撰寫文章并最后定稿。