早期積極液體復蘇與常規(guī)液體復蘇治療急性胰腺炎效果及安全性的Meta分析

王張鵬， 景光旭， 羅歡歡， 董鴻斐， 王旭陽，4， 孫紅玉，1b， 湯禮軍

1 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 a. 全軍普通外科中心/四川省胰腺損傷與修復重點實驗室， b. 基礎醫(yī)學實驗室， 成都 610083； 2 西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院， 四川 瀘州 646000； 3 西南交通大學醫(yī)學院， 成都 610063； 4 重慶醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院， 重慶 400016

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系統(tǒng)常見的危重疾病，具有起病急、進展快、并發(fā)癥多的特點［1］。在疾病早期，由于炎性因子釋放，導致內皮細胞受損，毛細血管通透性增高，血管腔內大量液體滲出至組織間隙或第三間隙，進而導致全身各器官組織灌注不足，誘發(fā)低血容量性休克，加重器官功能損害。因此，國內外臨床指南［2-3］均推薦，在診斷AP后應立即給予液體復蘇。這有助于糾正體液丟失和器官組織低灌注狀態(tài)，減輕胰腺和全身微循環(huán)損害，避免器官功能衰竭發(fā)生［4］。

液體復蘇是AP早期治療的重要環(huán)節(jié)。然而，在疾病早期，采取積極還是常規(guī)液體復蘇國內外仍缺乏共識。有學者［5-7］認為積極液體復蘇可改善胰腺微循環(huán)的灌注，防止胰腺壞死，并減輕全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），減少器官功能衰竭的發(fā)生，從而改善患者預后。然而，近年來的部分觀察性研究［8-9］及隨機對照試驗（RCT）［10-11］報道了積極液體復蘇與AP患者局部并發(fā)癥、器官功能衰竭和死亡的發(fā)生密切相關。因此，本研究旨在通過系統(tǒng)評價與Meta分析的方法綜合評估入院24 h內積極液體復蘇與常規(guī)液體復蘇治療AP的臨床效果及安全性，為臨床實踐提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 規(guī)程與注冊 本研究根據(jù)PRISMA指南完成，PROSPERO注冊號：CRD42023455046。

1.2 檢索策略 檢索中英文數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，從數(shù)據(jù)庫建立開始檢索至2022年11月30日，收集應用液體復蘇治療AP的相關研究。英文檢索詞包括：fluid administration；fluid therapy；fluid resuscitation；hydration；acute pancreatitis。為保證納入研究的質量，中文數(shù)據(jù)庫限定為北京大學圖書館中文核心期刊發(fā)表的研究。中文檢索詞包括：液體復蘇；補液療法；液體治療；急性胰腺炎。采用主題詞和自由詞結合組成檢索策略。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 （1）研究對象：AP患者，其診斷標準參考2012年亞特蘭大修訂版關于AP診斷及分類標準的國際共識［12］。（2）干預措施：AP患者入院24 h內給予不同補液速度或不同總量的液體復蘇治療，且有明確積極與常規(guī)液體復蘇治療分組標準。（3）主要結局指標：死亡率、胰腺壞死、住院時間、持續(xù)性器官功能衰竭（persistent organ failure，POF）；次要結局指標：持續(xù)性SIRS、急性胰周液體積聚、感染性胰腺壞死、侵入性治療、循環(huán)功能衰竭、呼吸功能衰竭、機械通氣、腎功能衰竭、持續(xù)性腎臟替代治療、腹腔間隔室綜合征（abdominal compartment syndrome，ACS）、液體過負荷。（4）研究類型：RCT和隊列研究（前瞻性或回顧性）。國內外臨床指南和各臨床研究中對積極液體復蘇的定義不完全一致，因此本研究將納入研究分組中入院24 h內補液速度更快者或補液總量更多者定義為積極液體復蘇組，如：速率10～15 mL·kg-1·h-1［11］或總量≥4 L［13］等。

1.3.2 排除標準 （1）無明確液體復蘇分組標準；（2）研究對象為經(jīng)內鏡逆行膽管造影術后、兒童及妊娠期AP患者；（3）綜述、Meta分析、述評、學位論文、學術會議摘要、動物實驗；（4）無法獲取全文；（5）每組病例數(shù)小于10例的研究；（6）重復發(fā)表、數(shù)據(jù)相同的文獻。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則相互討論達成共識或與經(jīng)驗豐富的第3名研究者討論解決，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。首先剔除重復文獻，再根據(jù)文獻題目及摘要對所有檢索到的文獻進行初步篩選，對符合標準的文獻或不能確定是否納入的文獻進行全文閱讀以篩選出符合納入標準的研究。資料提取內容主要包括：第一作者、國家地區(qū)、發(fā)表年份、研究類型、分組情況、分組標準、年齡、病情嚴重程度、死亡、胰腺壞死等結局指標。根據(jù)研究對象AP的嚴重程度分為兩類，即輕癥急性胰腺炎（MPA）和重癥急性胰腺炎（SAP）。若研究對象中超過50%的AP患者在疾病早期階段診斷SAP或發(fā)生超過2個及以上POF，則將該研究歸類為SAP，否則歸類為MAP。

1.5 文獻質量評價 由2名作者獨立評估所有納入研究的方法學質量。使用Newcastle-Ottawa量表（NOS）對回顧性或前瞻性隊列研究的文獻進行質量評估［14］，分別從研究對象的選擇、研究全體的可比性及結局評估3個方面進行文獻質量評分，總分9分，＜6分為低質量研究，≥6分為高質量研究。使用改良Jadad量表對RCT進行質量評估［15］，主要內容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、退出與失訪，總分為7分，＜3分為低質量研究，≥3分為高質量研究。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行相關數(shù)據(jù)分析。所有基線特征和結局指標的具體數(shù)據(jù)直接來源于原始文獻，部分數(shù)據(jù)如無法直接獲取可通過原文中百分比換算。若研究中住院時間用中位數(shù)與四分位數(shù)間距表示，為便于進行Meta分析，則通過McGrath等［16］開發(fā)的網(wǎng)頁工具，并應用Box-Cox方法將數(shù)據(jù)轉換為均值與標準差。采用Q檢驗和I2檢驗進行異質性分析；連續(xù)性變量的效應值指標采用均數(shù)差（MD）和95%可信區(qū)間（95%CI）表示，二分類變量的效應值指標采用比值比（OR）及其95%CI表示。若P≥0.10、I2≤50%，表示研究間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.10、I2＞50%，表示研究間異質性較大，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并采用亞組分析或敏感性分析等方法進一步分析異質性來源［17］。亞組分析中均采用隨機效應模型。當納入研究≥10篇，使用Stata 17.0軟件進行Begg和Egger檢驗用于評估潛在發(fā)表偏倚。敏感性分析用于評估合并結果的穩(wěn)定性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索共獲得4 292篇相關研究；根據(jù)納入排除標準經(jīng)過文獻篩選后最終納入15篇文獻［6，9-11，13，18-27］，其中6篇為RCT，9篇為隊列研究（1篇前瞻性、8篇回顧性）。共納入4 061例AP患者，積極液體復蘇組1 700例，常規(guī)液體復蘇組2 361例。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1，納入研究的質量評估分別見表2、3。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

表2 納入隊列研究的質量評估Table 2 Quality evaluation of the included cohorts

表3 納入RCT的質量評估Table 3 Quality evaluation of the included RCTs

圖1 Meta分析的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart for literature search processing in the meta-analysis

2.2 Meta分析結果

2.2.1 死亡率 共有12篇文獻報道了AP患者死亡率。異質性檢驗顯示各研究間無明顯異質性（I2=3%，P=0.42），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：與常規(guī)液體復蘇相比，積極液體復蘇增加了AP患者死亡率（OR=1.64，95%CI：1.26～2.14，P＜0.001）（圖2）。

圖2 液體復蘇方式與死亡率關系的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of relationship between resuscitation and mortality

2.2.2 POF發(fā)生率 共有10篇文獻報道了AP患者POF發(fā)生率。異質性檢驗顯示各研究間有明顯異質性（I2=60%，P=0.008），采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示：與常規(guī)液體復蘇相比，積極液體復蘇增加了AP患者POF發(fā)生率（OR=2.19，95%CI：1.46～3.29，P＜0.001）（圖3）。

圖3 液體復蘇方式與POF關系的Meta分析Figure 3 Meta-analysis of relationship between resuscitation and persistent organ failure

2.2.3 胰腺壞死 共有7篇文獻報道了AP患者胰腺壞死發(fā)生率。異質性檢驗顯示各研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.93），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：與常規(guī)液體復蘇相比，積極液體復蘇增加了AP患者胰腺壞死發(fā)生率（OR=1.73，95%CI：1.19～2.51，P=0.004）（圖4）。

圖4 液體復蘇方式與胰腺壞死關系的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of relationship between resuscitation and pancreatic necrosis

2.2.4 住院時間 共有11篇文獻報道了AP患者住院時間。異質性檢驗顯示各研究間有明顯異質性（I2=90%，P＜0.001），采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示：積極液體復蘇與常規(guī)液體復蘇兩組住院時間差異無統(tǒng)計學意義（MD=0.58，95%CI：-0.77～1.93，P=0.40）（圖5）。

圖5 液體復蘇方式與住院時間關系的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of relationship between resuscitation and duration of hospital stay

2.2.5 其他結局指標 對持續(xù)性SIRS、急性胰周液體積聚、感染性胰腺壞死、循環(huán)功能衰竭、呼吸功能衰竭、腎功能衰竭的發(fā)生率，以及侵入性治療率、機械通氣率、持續(xù)性腎臟替代治療率等指標分別采用相應效應模型進行Meta分析，結果顯示：與常規(guī)液體復蘇相比，積極液體復蘇增加了AP患者感染性胰腺壞死、循環(huán)功能衰竭、呼吸功能衰竭、腎功能衰竭、ACS以及液體過負荷的發(fā)生率，還增加了機械通氣和持續(xù)性腎臟替代治療率（P值均＜0.05）（表4）。

表4 液體復蘇方式與其他結局指標關系的Meta分析Table 4 Meta-analysis of relationship between resuscitation and other outcomes

2.3 亞組分析結果 Meta分析結果顯示主要結局指標中POF發(fā)生率、住院時間異質性較大，根據(jù)研究類型、病情嚴重程度、年齡進行亞組分析，未發(fā)現(xiàn)其異質性來源。POF發(fā)生率的亞組分析顯示：對于年輕（≤50歲）AP患者，積極液體復蘇與POF的發(fā)生有關（OR=2.62，95%CI：1.69～4.05，P＜0.001），而對于年老（＞50歲）AP患者，液體復蘇方式與POF的發(fā)生無明顯關系（P=0.05）；對于MAP患者（OR=1.97，95%CI：1.12～3.45，P=0.020）和SAP患者（OR=2.63，95%CI：1.54～4.50，P＜0.001），積極液體復蘇與POF的發(fā)生有關；在隊列研究中，積極液體復蘇與POF的發(fā)生有關（OR=2.16，95%CI：1.36～3.42，P=0.001），而在RCT中，液體復蘇方式與POF的發(fā)生無明顯關系（P=0.100）。由于RCT的證據(jù)等級高于隊列研究，同時考慮到其研究對象均為MAP患者，因此認為當前沒有足夠的證據(jù)支持積極液體復蘇會增加MAP患者POF的發(fā)生風險。住院時間的亞組分析結果顯示，對于SAP患者，積極液體復蘇與患者住院時間延長的發(fā)生有關（OR=4.56，95%CI：1.88～7.24，P＜0.001），而對于MAP患者，液體復蘇方式與患者住院時間無明顯關系（P=0.980）；其余各亞組合并結果差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05）（表5）。

表5 亞組分析Table 5 Subgroup analysis

2.4 敏感性分析 采用逐次剔除單項研究的方法，對I2＞50%的合并結果進行敏感性分析，結果顯示：在住院時間、POF、持續(xù)性SIRS、急性胰周液體積聚、侵入性治療、機械通氣中，均無研究對合并結果的穩(wěn)定性產(chǎn)生過大影響（圖6）。

圖6 敏感性分析結果Figure 6 Sensitivity analysis results

2.5 發(fā)表偏倚 納入文獻中報道相關結局指標≥10項研究的有死亡率、住院時間以及POF發(fā)生率，使用Begg檢驗和Egger檢驗評估潛在的發(fā)表偏倚。結果顯示：死亡率（t=-0.12，P=0.907）、住院時間（t=0.01，P=0.991）和POF（t=-1.49，P=0.175）不存在明顯發(fā)表偏倚（圖7）。

圖7 發(fā)表偏倚Figure 7 Publication bias

3 討論

液體復蘇可糾正低血容量和器官組織灌注不足，是AP早期治療的基石。自20世紀90年代末以來，臨床指南和共識一直主張使用積極液體復蘇作為改善AP患者預后的治療手段［28-33］。然而，近年來的多項臨床研究［8-11］發(fā)現(xiàn)，積極液體復蘇可能會增加AP患者器官功能衰竭和死亡的發(fā)生風險。在一項近期多中心RCT［10］中，由于收集的臨床數(shù)據(jù)顯示積極液體復蘇對AP患者不利影響增加，而主要結局指標未得到明顯改善，因此中止了后續(xù)試驗。本研究通過Meta分析的方法綜合評估常規(guī)與積極液體復蘇治療AP的有效性和安全性，并為臨床實踐提供更令人信服的證據(jù)。

本研究結果表明，與常規(guī)液體復蘇相比，積極液體復蘇組死亡率、胰腺壞死發(fā)生率、POF發(fā)生率、感染性胰腺壞死發(fā)生率、循環(huán)功能衰竭發(fā)生率、呼吸功能衰竭發(fā)生率、腎功能衰竭發(fā)生率、ACS發(fā)生率、液體過負荷發(fā)生率、機械通氣及持續(xù)性腎臟替代治療率更高；而在住院時間、持續(xù)性SIRS發(fā)生率、急性胰周液體積聚發(fā)生率、侵入性治療率等方面兩組間均無統(tǒng)計學差異。

胰腺壞死是AP最常見的局部并發(fā)癥之一。以往大部分臨床醫(yī)生認為，在疾病早期應用積極液體復蘇能更有效地改善胰腺微循環(huán)血流灌注，糾正胰腺組織缺血狀態(tài)，從而降低胰腺壞死對AP患者造成的影響［5-6］。然而，本Meta分析結果顯示，與常規(guī)液體復蘇相比，積極液體復蘇反而會增加AP患者胰腺壞死的發(fā)生率。可能由于在進行干預治療時，AP患者胰腺缺血壞死已經(jīng)發(fā)生，該過程是不可逆轉的。在疾病早期，由于全身血管通透性增加，積極液體復蘇可能加重肺臟等多器官組織水腫，導致呼吸功能受損，引起多器官供氧降低；此外，血液稀釋降低攜氧能力，導致胰腺組織供氧進一步減少，加重胰腺壞死［5，34］。

器官功能衰竭是AP最嚴重的并發(fā)癥，也是AP患者的主要死因［2］。在AP發(fā)病早期，主要由胰腺損傷細胞引起局部炎癥反應，釋放大量炎癥介質誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應，導致SIRS。持續(xù)性SIRS易導致全身器官功能衰竭［2，35］。本研究分析結果顯示，常規(guī)液體復蘇與積極液體復蘇持續(xù)性SIRS發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，說明積極液體復蘇可能不會增加患者持續(xù)性SIRS的發(fā)生風險。這與近期一篇多中心隨機試驗［10］結果一致。此外，該研究［10］還發(fā)現(xiàn)，積極液體復蘇與液體過負荷的發(fā)生有關。液體過負荷會對全身多處器官功能產(chǎn)生不利影響。對于心臟，可能會引起心肌細胞水腫、心臟收縮及舒張功能損害［36］。對于肺臟，可能會導致肺水腫，增加胸腔積液形成的風險。也有動物實驗研究［37］發(fā)現(xiàn)，積極液體復蘇會導致SAP大鼠肺水腫、胸腔積液及腹腔積液的發(fā)生，進而損害呼吸功能。對于腎臟，可能會引起腎間質壓力升高和急性腎損傷［36］。液體過負荷也是引起內臟水腫及腹腔內壓力增高的危險因素［36］。腹腔內壓力升高可導致ACS，顯著降低腎動脈血流，增加腎靜脈壓力，壓迫腎實質造成缺血性損傷，進而導致腎損傷［38-40］。本Meta分析結果顯示，積極液體復蘇會增加ASC發(fā)生的風險。對于胃腸道，液體過負荷會加重腸道水腫，加劇腸黏膜屏障功能損害，增加細菌移位的風險，進而導致感染性胰腺壞死［39，41］。在病程后期，器官功能衰竭常繼發(fā)于感染性胰腺壞死引起的膿毒癥［12］。本研究也發(fā)現(xiàn)感染性胰腺壞死在積極液體復蘇組發(fā)生率更高。

與以往Meta分析［42］相比，本研究不僅納入了最新兩篇RCT，如De-Madaria等［10］及Angsubhakorn等［20］的研究；而且嚴格限制了納入及排除標準，由于Mao等［43］和Wu等［44］兩項研究中缺乏首個24 h內補液速度或總量分組標準，因此予以排除，以上優(yōu)勢使本Meta分析結果更具說服力與可信度。本研究也存在一定的局限性：（1）本研究未探討不同種類液體復蘇對AP患者預后的影響，大部分納入研究使用生理鹽水和/或乳酸林格液或未注明具體液體種類，可能存在臨床異質性；（2）目前臨床指南和共識對積極液體復蘇暫無標準定義，納入各研究間的分組標準不完全相同，可能存在臨床異質性，降低該系統(tǒng)評價的效能；（3）在安全性方面，僅1篇RCT報告了液體過負荷的發(fā)生率，期待未來更多臨床研究關注AP患者治療過程中液體過負荷的發(fā)生；（4）對于持續(xù)性SIRS、急性胰周液體積聚、侵入性治療等其他異質性較高的結局指標，由于納入文獻較少，因此未作亞組分析以深入探討不同液體復蘇方式對其產(chǎn)生的影響。

綜上所述，積極液體復蘇在AP早期治療階段表現(xiàn)出較差的療效及安全性。與常規(guī)液體復蘇相比，積極液體復蘇可能會增加循環(huán)、呼吸及腎功能器官功能衰竭和胰腺壞死、ACS及液體過負荷發(fā)生率，增加機械通氣與持續(xù)性腎臟替代治療率，進而增加死亡風險。因此，在AP早期治療過程中，積極液體復蘇治療可能不利于患者預后，需要適度補液。但受納入研究數(shù)量和質量限制，上述結論尚需更多的多中心、大樣本、高質量的RCT加以驗證。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王張鵬、景光旭負責資料分析，撰寫論文；羅歡歡、董鴻斐、王旭陽參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；孫紅玉負責擬定寫作思路及數(shù)據(jù)分析；湯禮軍負責課題設計，指導撰寫文章并最后定稿。