肝硬化患者非腫瘤性門靜脈血栓形成的相關(guān)危險因素分析

劉天府， 王亮， 張嶺漪

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院肝病科， 蘭州 730030

門靜脈血栓（portal vein thrombus，PVT）是指門靜脈主干和/或分支的管腔內(nèi)血栓形成，是肝硬化的常見并發(fā)癥之一。PVT包括非腫瘤性PVT和惡性腫瘤并發(fā)門靜脈瘤栓。據(jù)報道，肝硬化患者1年、3年和5年的非腫瘤性PVT發(fā)生率分別為1.6%、6.0%和8.4%［1］。PVT形成可加重肝硬化患者的肝功能障礙，導(dǎo)致頑固性腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和腸道血栓性缺血等門靜脈高壓不良事件，并對進(jìn)一步肝移植造成困難［2］。目前肝硬化非腫瘤性PVT的病因尚不明確。本研究回顧性分析肝硬化患者非腫瘤性PVT形成的相關(guān)影響因素，篩選早期預(yù)測因子，以期為臨床醫(yī)生早期識別PVT提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2021年7月1日—2022年6月30日于本院肝病科住院治療的肝硬化非腫瘤性PVT患者作為PVT組，另收集同期資料完整的肝硬化無PVT患者作為對照。肝硬化診斷參照2019年版《肝硬化診治指南》［3］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。PVT診斷依據(jù)超聲和/或計算機(jī)斷層掃描血管造影的結(jié)果進(jìn)行判斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為肝硬化，有PVT相關(guān)檢查資料，且有完整的臨床及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝內(nèi)或肝外惡性腫瘤、Budd-Chiari綜合征、其他血栓栓塞性疾病。

1.2 研究方法 查閱所有納入研究患者的病史、輔助檢查結(jié)果。記錄一般資料，包括性別、年齡、肝硬化病因、脾臟切除史、食管胃底靜脈曲張出血史、食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下治療史、肝性腦病史、腹水及自發(fā)性腹膜炎發(fā)生史、是否服用非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）等。記錄凝血指標(biāo)：蛋白C、蛋白S、凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白原（FIB）；血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）；生化指標(biāo)：總膽紅素（TBil）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、膽堿酯酶（ChE）、總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）及門靜脈內(nèi)徑和門靜脈流速的結(jié)果。凝血指標(biāo)使用美國Werfen公司生產(chǎn)的ACL TOP 750 LAS全自動凝血分析儀檢測，生化指標(biāo)使用Roche公司Cobas 8000全自動生化分析儀檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。使用多因素Logistic回歸模型分析肝硬化發(fā)生PVT的影響因素，并通過受試者工作特征曲線分析各變量對PVT的預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入肝硬化非腫瘤性PVT患者50例，其中男23例，中位年齡52.0歲；對照組100例患者中男57例，中位年齡53.5歲。PVT組與對照組性別、年齡、肝硬化病因、Child-Pugh分級、MELD評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 PVT組與對照組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data between PVT group and control group

2.2 單因素分析 PVT組與對照組患者比較，脾臟切除史、食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下治療史、肝性腦病史、服用NSBB以及D-dimer、HGB、TG水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05）（表2）。

2.3 多因素分析 將可能與PVT形成有關(guān)的影響因素如脾臟切除史、食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下治療史、肝性腦病史、服用NSBB、D-dimer、HGB進(jìn)行多因素Logistic回歸模型分析。單因素分析兩組患者間TG水平雖有統(tǒng)計學(xué)差異，但均在正常范圍，故未納入多因素分析。結(jié)果顯示，D-dimer水平、脾臟切除史、肝性腦病史、服用NSBB是肝硬化患者PVT形成的獨立危險因素（表3）。繪制受試者工作特征曲線分析以上獨立危險因素的預(yù)測效能，結(jié)果顯示D-dimer的曲線下面積最高（0.721），其次為脾臟切除史（0.625）。

表3 Logistic回歸分析肝硬化并發(fā)PVT形成的影響因素Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors of liver cirrhosis complicated with PVT

3 討論

近年來，國內(nèi)外有多項針對肝硬化非腫瘤性PVT形成機(jī)制和影響因素的研究。由于不同研究納入肝硬化患者的病因、肝功能嚴(yán)重程度、資料完整程度各異，報道的影響因素也存在差異。大部分研究認(rèn)為，Virchow靜脈血栓形成的三要素適用于解釋肝硬化PVT的形成機(jī)制，包括血液高凝狀態(tài)、局部血管損傷和血流緩慢［2，4-5］。本研究結(jié)果顯示D-dimer水平、脾臟切除史、服用NSBB以及肝性腦病史是肝硬化患者發(fā)生非腫瘤性PVT的獨立危險因素（P值均＜0.05）。

高凝狀態(tài)在肝硬化PVT形成中的作用存在爭議。肝硬化以低凝為主的傳統(tǒng)觀念已被打破。更多證據(jù)表明，肝硬化凝血系統(tǒng)中促凝血因子和抗凝血因子的平衡極不穩(wěn)定，可能隨時會轉(zhuǎn)向高凝或低凝［4-6］。抗凝血因子在凝血平衡中發(fā)揮重要作用，主要包括蛋白C、蛋白S和抗凝血酶。蛋白C和蛋白S均由肝細(xì)胞合成，肝功能受損患者常伴有抗凝蛋白水平下降。蛋白S作為蛋白C和維生素K依賴的凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合體的輔助因子，可選擇性地抑制活化形成的凝血因子Ⅴ和Ⅷ。此外，D-dimer來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，是纖溶亢進(jìn)的敏感指標(biāo)。一些研究表明，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶水平降低以及D-dimer和凝血因子Ⅷ水平升高是肝硬化PVT的危險因素［7-10］。2020年Hung等［11］研究發(fā)現(xiàn)，伴有PVT的肝硬化患者普遍存在蛋白S減低，蛋白S水平是失代償期肝硬化患者發(fā)生PVT的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，D-dimer水平是肝硬化患者PVT形成的獨立危險因素，預(yù)測價值較高；而蛋白C和蛋白S水平在兩組患者中無統(tǒng)計學(xué)差異。然而，Chen等［12］研究發(fā)現(xiàn)，促凝血因子和抗凝血因子失衡可能不是導(dǎo)致肝硬化患者PVT形成的因素。在賈繼東教授團(tuán)隊［13］的研究中，根據(jù)Child-Pugh分級比較了伴和不伴PVT的肝硬化患者的蛋白C和蛋白S水平。結(jié)果顯示，兩組患者的蛋白C和蛋白S水平無顯著差異。因此，肝硬化患者PVT的發(fā)生與凝血功能的關(guān)系，仍有待進(jìn)一步探討。

脾臟切除術(shù)是我國肝硬化PVT最常見的局部血管損傷因素。我國學(xué)者Qi等［14］研究發(fā)現(xiàn)，脾臟切除術(shù)后發(fā)生PVT的風(fēng)險增加10倍以上，且PVT的程度更嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，脾臟切除是肝硬化患者PVT形成的獨立危險因素，與以往的報道一致。一些研究發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張的內(nèi)鏡下治療也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，與PVT的發(fā)展有關(guān)，但也有研究認(rèn)為兩者沒有關(guān)聯(lián)［4］。原因可能與選擇的治療方式不同有關(guān)，其中硬化劑和組織膠治療可引起血管全層損傷，與PVT的發(fā)生關(guān)系更密切［15-16］。本研究中有內(nèi)鏡下治療史的13例患者中，10例為單純食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)，僅3例使用硬化劑和組織膠治療，結(jié)果顯示內(nèi)鏡下治療不是PVT發(fā)生的獨立危險因素。不同內(nèi)鏡下治療方式與PVT的關(guān)系需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究證實。

血流速度減慢是血栓形成的關(guān)鍵因素之一。多項研究［17-18］發(fā)現(xiàn)，門靜脈血流速度＜15 cm/s是預(yù)測肝硬化患者發(fā)生PVT的重要指標(biāo)。本研究對行門靜脈彩超檢查的82例患者的門靜脈內(nèi)徑和門靜脈血流速度進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示PVT組與對照組的門靜脈血流速度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝-2.774，P＝0.006），因資料不全，未行多因素分析。除肝硬化的嚴(yán)重程度對門靜脈血流變學(xué)影響以外，用于預(yù)防靜脈曲張出血的NSBB也會降低門靜脈血流速度。一項Meta分析［19］顯示，服用NSBB的肝硬化患者PVT發(fā)生風(fēng)險增加4.62倍。本研究中使用的NSBB均為卡維地洛片。研究結(jié)果顯示，服用NSBB是肝硬化患者PVT形成的獨立危險因素。然而，Nery等［20］通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，服用NSBB的肝硬化患者門靜脈血流速度和心率下降與發(fā)生PVT的風(fēng)險沒有相關(guān)性。Noronha Ferreira等［21］的前瞻性研究中，使用NSBB與PVT的發(fā)生有關(guān)，但不是PVT發(fā)生的獨立預(yù)測因子。這可能因為NSBB通常用于預(yù)防中重度食管胃底靜脈曲張患者的出血事件，此類患者門靜脈高壓程度更重，發(fā)生PVT的風(fēng)險更高。因此，NSBB和PVT之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)肝性腦病史是肝硬化患者發(fā)生PVT的獨立危險因素。筆者無法完全解釋肝性腦病與PVT發(fā)生的機(jī)制，一方面可能與肝性腦病患者肝功能障礙增加有關(guān)；另一方面，肝性腦病患者有更多的門體分流，門靜脈血流量減少，可能有利于PVT的形成。這一結(jié)果與近期國外的兩項研究［22-23］結(jié)果一致。肝性腦病史是否可以成為肝硬化非腫瘤性PVT形成的預(yù)測因子，尚需要更多研究加以證實。

綜上所述，肝硬化患者非腫瘤性PVT的形成受多個因素影響，不同研究中危險因素存在差異。本研究顯示，D-dimer水平升高、脾臟切除史、肝性腦病史、服用NSBB是肝硬化患者非腫瘤性PVT發(fā)生的獨立危險因素。在今后的臨床工作中，對存在上述因素的肝硬化患者，應(yīng)重點關(guān)注PVT的發(fā)生，爭取早發(fā)現(xiàn)、早治療，改善預(yù)后。但本研究存在一定的局限性：本研究為回顧性研究，門靜脈內(nèi)徑和血流速度數(shù)據(jù)有缺失；樣本量較小，未來需要大樣本、多中心的研究進(jìn)一步探討PVT發(fā)生的預(yù)測因子。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年10月20日經(jīng)由蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2022A-699。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉天府負(fù)責(zé)實施研究過程，采集整理數(shù)據(jù)，設(shè)計論文框架，起草論文，修訂論文；王亮參與研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程，提供指導(dǎo)性支持；張嶺漪參與起草和修改文章關(guān)鍵內(nèi)容，終審論文。