sST-2、GDF-15和NLR在慢性阻塞性肺疾病相關肺動脈高壓發(fā)生預后不良中的診斷價值

史衛(wèi)平,許 可

1.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院急診科,上海 200135;2.中國人民解放軍海軍特色醫(yī)學中心,上海 200052

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種危害人類健康的常見疾病,以持續(xù)呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為主要特征,嚴重威脅患者的生命健康,給社會和家庭帶來沉重的負擔[1]。隨著COPD病情的發(fā)展往往會引起肺動脈高壓(PH)形成,最終發(fā)展為肺源性心臟病,是引起患者預后不良的重要因素[2]。對于COPD合并PH患者病情進行早期判斷,對改善預后具有很重要的臨床意義。傳統(tǒng)的心肺運動試驗、超聲心動圖和右心導管檢查等對病情嚴重程度具有重要價值,但上述指標不能反映COPD發(fā)生PH的病理生理過程和臨床預后,因此,尋找敏感的生物學標志物已經(jīng)成為COPD合并PH的研究熱點。可溶性致瘤因子-2(sST-2)是一種白細胞介素-1受體家族成員,通過與配體白細胞介素-33結合在肺動脈血管內(nèi)皮重塑過程中起關鍵性作用,引發(fā)PH[3];生長分化因子-15(GDF-15)是一種具有免疫調(diào)節(jié)的細胞因子,主要與細胞增殖、血管重構和生成調(diào)節(jié)有關,參與多種類型PH的發(fā)病過程,可作為PH疾病危險分層和預后評估的指標[4];中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)與機體炎癥反應具有密切關系,在COPD并發(fā)PH患者中其水平升高,與PH程度呈正相關,為COPD合并PH病情評估的參考指標[5]。本研究通過檢測COPD合并PH患者血清sST-2、GDF-15水平和NLR,觀察其在COPH合并PH患者發(fā)生預后不良中的診斷價值,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2021年12月在上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院(下稱本院)診斷為COPD合并PH的121例患者作為COPD合并PH組,其中男80例,女41例;年齡42～82歲,平均(63.03±10.15)歲;合并糖尿病35例,合并高血壓81例。納入標準:(1)所有患者符合COPD的診斷標準[6];(2)肺動脈壓在靜息時>25 mm Hg,運動時>30 mm Hg。排除標準:(1)肺炎或其他感染性疾病;(2)肺間質(zhì)性疾病、肺血栓和心功能不全;(3)血液性和免疫性疾病;(4)惡性腫瘤;(5)心、肝、腎等重要臟器功能不全;(6)門靜脈高壓和脾切除術;(7)智力障礙和精神性疾病。另選取同期本院75例單純COPD患者作為COPD組,其中男54例,女21例;年齡41～81歲,平均(61.91±9.23)歲。選取同期本院45例健康體檢者作為健康對照組,其中男32例,女13例;年齡41～83歲,平均(60.82±8.24)歲。3組性別、年齡等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1治療方法 COPD患者在急性加重期予以常規(guī)吸氧、抗感染、祛痰、機械通氣、氨茶堿和潑尼松等對癥支持治療;對于COPD緩解期患者予以聯(lián)合沙美特羅替卡松和噻托溴銨粉吸入劑治療,并根據(jù)患者實際情況予以心肺功能鍛煉。121例COPD合并PH患者均隨訪1年,主要隨訪內(nèi)容包括再次入院或COPD的相關死亡,歸為預后不良組,否則歸為預后良好組。

1.2.2心臟超聲檢查 采用彩色心動圖儀檢測心動圖、左室射血分數(shù)(LVEF),采用三尖瓣壓差法檢測肺動脈收縮壓(PASP),根據(jù)PASP將患者分為輕度組(36～50 mm Hg)、中度組(51～60 mm Hg)和重度組(>60 mm Hg)。

1.2.3血液標本留取及檢測 患者入院后、健康體檢者入院體檢時抽取肘靜脈血約5 mL,采用離心機以3 000 r/min,半徑為9 cm,離心10 min,取上清液放置于-70 ℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清sST-2和GDF-15水平,試劑盒為武漢賽培生物科技有限公司產(chǎn)品,嚴格按照說明書操作。采用全自動生化分析儀檢測甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平;采用邁瑞全自動血液分析儀檢測血常規(guī)。均采用配套試劑盒進行檢測。

1.3觀察指標 比較各組血清sST-2、GDF-15水平和NLR,COPD合并PH預后的多因素分析,血清sST-2、GDF-15水平和NLR與COPD合并PH嚴重程度的關系,以及3項指標聯(lián)合檢測對COPD合并PH發(fā)生預后不良的診斷價值。

2 結 果

2.1COPD合并PH組、COPD組和健康對照組血清sST-2、GDF-15水平和NLR比較 COPD合并PH組血清sST-2、GDF-15水平和NLR均明顯高于COPD組和健康對照組,COPD組明顯高于健康對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 COPD合并PH組、COPD組和健康對照組血清sST-2、GDF-15水平和NLR比較

2.2輕度組、中度組和重度組血清sST-2、GDF-15水平和NLR比較 輕度組33例,中度組50例,重度組38例。重度組血清sST-2、GDF-15水平和NLR均明顯高于輕度組和中度組,中度組明顯高于輕度組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 輕度組、中度組和重度組血清sST-2、GDF-15水平和NLR比較

2.3預后良好組和預后不良組一般資料及各項檢測指標水平比較 預后良好組93例,預后不良組28例。預后良好組LVEF水平明顯高于預后不良組,而血清sST-2、GDF-15水平和NLR均明顯低于預后不良組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);預后良好組年齡、性別、病程、高血壓、糖尿病、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平與預后不良組比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 預后良好組和預后不良組一般資料及各項檢測指標水平比較[n(%)或

2.4COPD合并PH預后的多因素Logistic回歸分析 將表3中差異有統(tǒng)計學意義的LVEF、sST-2、GDF-15和NLR納入多因素Logistic回歸分析,結果顯示,LVEF水平降低及血清sST-2、GDF-15水平和NLR升高是COPD合并PH發(fā)生預后不良的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 COPD合并PH預后的多因素Logistic回歸分析

2.5血清sST-2、GDF-15水平和NLR在COPD合并PH發(fā)生預后不良中的診斷效能 根據(jù)是否發(fā)生預后不良進行多因素Logistic分析結果建立方程Y=0.27×XsST-2+1.20×XGDF-15+1.40×XNLR-23.65為聯(lián)合檢測模型,聯(lián)合檢測的靈敏度為78.6%,特異度為93.5%,AUC為0.916,明顯高于單項指標sST-2(Z=2.486,P=0.013)、GDF-15(Z=2.542,P=0.011)和NLR(Z=2.902,P=0.004),而3項指標之間的AUC比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖1、表5。

圖1 血清sST-2、GDF-15和NLR診斷COPD合并PH發(fā)生預后不良的ROC曲線

表5 血清sST-2、GDF-15水平和NLR對COPD合并PH發(fā)生預后不良的診斷效能

3 討 論

COPD合并PH的發(fā)病機制較為復雜,一般認為炎癥反應和低氧血癥導致肺血管異常收縮,出現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞增殖、血管內(nèi)膜異常纖維化,從而導致管壁增厚,血管僵硬和PH形成[7]。COPD一旦合并發(fā)生PH,不僅會加速病情進展,而且還會增加患者死亡的風險。因此,如何早期了解COPD合并PH的預后,早期采取相應的干預措施對改善預后有重要臨床意義[3]。本研究發(fā)現(xiàn),預后良好組LVEF水平明顯高于預后不良組,而血清sST-2、GDF-15水平和NLR均低于預后不良組;多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),LVEF水平降低是COPD合并PH發(fā)生預后不良的獨立危險因素(P<0.05)。

本研究結果顯示,COPD合并PH組血清sST-2水平明顯高于COPD組和對照組,且血清sST-2水平隨著PH嚴重程度升高而升高,說明sST-2參與了COPD合并PH的發(fā)生和發(fā)展過程,與文獻[8]報道結果一致。現(xiàn)已知sST-2是白細胞介素-1受體家族成員,主要由心肌細胞和纖維細胞負荷后分泌,在炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起介導作用[9]。sST-2與白細胞介素-33受體競爭性結合,導致白細胞介素-33/sST-2信號通路受到抑制,引起炎癥反應發(fā)生和發(fā)展[10]。有學者在COPD患者的研究中發(fā)現(xiàn),血清sST-2水平與肺功能呈負相關,通過檢測血清sST-2水平能夠反映病情的嚴重程度和肺功能[11]。本研究結果顯示,預后不良組血清sST-2水平明顯高于預后良好組,當血清sST-2>45.53 ng/mL時,對COPD合并PH發(fā)生預后不良診斷的靈敏度為67.9%,特異度為86.0%,AUC為0.801,說明sST-2在COPD合并PH發(fā)生預后不良中有較高的診斷效能。有研究顯示,sST-2參與了肺部纖維化和肺部炎癥反應的過程,與機體Th2型免疫反應有關,并且發(fā)現(xiàn)在肺部疾病死亡的患者中血清sST-2水平明顯高于存活患者[12],并認為血清sST-2可作為1年內(nèi)出現(xiàn)死亡的重要預測指標。

本研究結果顯示,COPD合并PH組血清GDF-15水平明顯高于COPD組和健康對照組,且血清GDF-15水平隨著PH嚴重程度升高而升高,說明血清GDF-15水平是反映PH嚴重程度的重要指標。現(xiàn)已知GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β的超家族成員,與肺功能的損傷具有重要關系[13],其水平上升越高表示肺功能損傷越嚴重,可能與GDF-15造成氣道上皮細胞損傷、氣道阻力增大、氣道黏膜分泌增加和肺通氣功能受損有關,認為GDF-15參與了COPD肺動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展[14]。本研究結果顯示,預后不良組血清GDF-15水平明顯高于預后良好組,血清GDF-15水平升高是COPD合并PH發(fā)生預后不良的獨立危險因素(P<0.05),說明血清GDF-15水平是監(jiān)測COPD合并PH預后的指標。現(xiàn)有研究表明,GDF-15參與了COPD合并PH的發(fā)生和發(fā)展,是發(fā)生PH的危險因子,可能與GDF-15激活炎癥信號通路,促進黏蛋白在氣道上皮的表達,增加痰液量,對氣道阻塞具有加重作用有關;同時,GDF-15能夠激活炎癥反應,增加氣道局部中性粒細胞數(shù)量,導致機體炎癥介質(zhì)大量釋放,加劇COPD病情惡化,增加PH發(fā)生的風險[15]。本研究發(fā)現(xiàn),血清GDF-15>3.56 μg/L時,對COPD合并PH發(fā)生預后不良診斷的靈敏度為92.9%,特異度為57.0%,AUC為0.798,說明血清GDF-15在COPD合并PH發(fā)生預后不良中有較高的診斷價值。

本研究結果顯示,COPD合并PH組NLR明顯高于COPD組和健康對照組,且NLR水平隨著PH嚴重程度升高而升高,與文獻[16]報道結果一致,說明NLR水平與COPD病情有明顯的相關性。現(xiàn)已知NLR是中性粒細胞與淋巴細胞的比值,反映了機體炎癥反應的平衡狀態(tài),當機體受到感染或應激時,機體出現(xiàn)炎癥反應,表現(xiàn)為中性粒細胞數(shù)量明顯上升,同時機體出現(xiàn)免疫抑制,淋巴細胞數(shù)量明顯下降,表現(xiàn)為NLR水平明顯升高[17]。在COPD合并PH的研究中發(fā)現(xiàn),NLR水平與機體PH嚴重程度呈正相關,可能與肺血管結構改變后,誘導機體免疫改變有關[18]。本研究發(fā)現(xiàn),當NLR>3.90時,對COPD合并PH發(fā)生預后不良診斷的靈敏度為75.0%,特異度為64.5%,AUC為0.753,說明NLR在COPD合并PH發(fā)生預后不良中有較高的診斷效能。

本研究結果顯示,sST-2、GDF-15水平和NLR聯(lián)合檢測在COPD合并PH發(fā)生預后不良中有更高的診斷效能,AUC明顯高于單項指標,說明3項指標均與炎癥反應相關,且存在某種互補性,其具體機制需進一步研究。

綜上所述,血清sST-2、GDF-15水平和NLR是反映COPD合并PH嚴重程度的指標,3項指標聯(lián)合檢測有助于提高對COPD合并PH發(fā)生預后不良的診斷效能。