肝門部膽管癌內鏡下支架引流的研究進展

方東 石振旺 楊曉軍

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)是發病率僅次于原發性肝癌的第二大肝臟惡性腫瘤性疾病。與遠端膽管癌不同的是,HCCA起病隱匿、多極化侵犯,出現黃疸首發癥狀的患者中淋巴轉移和神經侵犯率高達36.3%和73.9%,因此HCCA手術 R0切除率相對較低,5年生存率低于30%,總體預后差[1]。膽汁引流是HCCA的主要治療手段之一,但當前我國對于HCCA患者膽汁引流尚未形成完整共識,在引流方式、內鏡逆行型膽汁支架引流(endoscopic retrograde biliary-stent drainage,ERBD)中支架材料、覆膜、數量、排列方法及狹窄的再處理等方面仍存在一定爭議,在此基礎上,本文就近年來HCCA患者ERBD治療中的新進展作一綜述,旨在為臨床診療提供參考。

一、內鏡下支架引流在HCCA的應用

膽汁引流的目標是獲得盡可能多的肝臟引流容積,改善黃疸、保護肝臟功能。既往亞太共識意見推薦經皮肝穿刺膽汁引流(PTBD)作為首選引流方法,尤其是對Bismuth Ⅱ～Ⅳ型的高位HCCA患者,進入目標膽管的成功率更高,具有操作簡便、技術準入低等優點。但PTBD在肝內膽管不擴張、肝內腫瘤轉移及腹腔積液的患者中難以實現,有繼發感染、腫瘤種植轉移等并發癥的風險。另一項新興的超聲引導下膽汁引流(EUS-BD)技術成功率約70%,并發癥發生率為16%～23%,目前主要作為PTBD和ERBD失敗后的備選方案,以及消化道改道患者的引流方式[2]。

為獲得50%肝臟引流容積,ERBD常常作為Bismuth Ⅰ型 HCCA患者膽汁引流的首選,而對于Bismuth Ⅱ～Ⅳ患者,目前推薦ERBD聯合PTBD、EUS-BD或序貫的引流方法。傳統觀點認為,對可外科切除的HCCA患者術前行PTBD的技術成功率、治療有效率高于ERBD,但最新Meta分析結果顯示兩種引流方法的HCCA患者手術時間、R0切除率和復發率基本持平,從長期預后角度考慮兩者具有一致的選擇優先性[3]。一項橫貫26年的回顧性研究結果顯示,ERBD和PTBD引流組患者肝功能、并發癥發生率及總體生存時間均無明顯差異,ERBD的安全性和引流效果也與傳統PTBD方法相當[4]。除此之外, Coelen RJS等[5]開展的一項針對HCCA術前引流的多中心、隨機對照試驗,兩種膽汁引流方法的相關并發癥發生率無差異,但PTBD組具有更高死亡風險(相關系數3.67),最終試驗也因PTBD組41%的高死亡率而被迫提前終止。

對于不可切除的進展期HCCA,ERBD和PTBD技術成功率相當,但兩者對生存期改善作用有限;接受ERBD治療患者出血和引流管移位發生風險相對更低,作為姑息性治療手段時,可以根據患者意愿及操作經驗個體化選擇。實際操作中,從舒適性和生存質量角度考慮,多數患者可能更傾向于ERBD或者PTBD下的膽汁內引流。

二、支架應用進展

(一)支架材料 ERBD常用塑料支架和金屬支架,單根塑料支架價格相對低廉,可適用于不同程度和部位的膽道梗阻。塑料支架的引流通暢時間與直徑、長度密切相關,8.5F周徑以下的塑料支架是影響再狹窄的危險因素之一[6]。同時,通暢時間與支架長度呈負相關性,HCCA患者往往需要置入大于9 cm的支架,而遠端膽道梗阻時6 cm支架即可解決多數膽汁引流問題,高位梗阻置入的長支架早期更容易出現堵塞。塑料支架平均通暢時間為3個月,微生物聚集和生物膜形成是引起堵塞的主要原因,后期引流效率下降,可反復誘發膽管炎、持續性黃疸而不得已更換支架。

自膨式金屬支架(self-expandable metal stent,SEMS)平均通暢時間為4.5個月[7],對于失去手術機會的進展期HCCA,Wang TT等[8]開展的大樣本多中心研究結果顯示,在相同數量(2根)的支架情況下,SEMS組和塑料支架組患者中位生存時間分別為7.2個月和4.1個月,置入SEMS是患者死亡的保護性因子。從引流效果、通暢時間、并發癥發生率、支架置入困難程度及再介入率等方面對比,SEMS均優于塑料支架[9],而且反復更換塑料支架時產生的支架費用、住院費用及護理成本均會增加患者負擔。因此,一項從“成本-效益”角度的對照研究指出,塑料支架患者因支架并發癥而再次住院頻次為2.32次,顯著高于SEMS的1.18次,在相同的通暢引流期限內,塑料支架和金屬支架的治療總花費并無統計學差異,并推薦在預計生存時間>3個月的HCCA患者中優先選擇SEMS[10]。而對于生存期難以超出3個月、總體預后極差的Ⅳ型HCCA患者也可將雙側塑料支架作為首選[11]。

除此之外,近年來報道了一些新型材料支架,如含有放射性125I粒子的支架(半衰期約60 d)、藥物(紫杉醇)洗脫支架等[12]。目前對新型支架的研究仍處于起步階段,部分報道指出藥物洗脫支架在抑制腫瘤向腔內生長、延長支架通暢時間方面具有一定優勢,但也學者認為藥物洗脫支架的引流效率和總體生存時間與普通支架無明顯差異[13,14],因此仍需要大樣本高質量對照研究進一步評估應用效果。

(二)覆膜程度 SEMS根據覆膜程度分為裸金屬支架(uncoverd self-expandable metal stent,UCSEMS)、半覆膜金屬支架(partail-coverd self-expandable metal stent,PCSEMS)和全覆膜金屬支架(fully-coverd self-expandable metal stent,FCSEMS)。少數研究報道FCSEMS的中位引流通暢時間短于UCSEMS[15],但主流觀點認為,UCSEMS和FCSEMS在生存獲益、通暢期限及不良事件發生率等方面并無顯著差異[16]。兩種支架引流失敗的原因各不相同,FCSEMS表面覆膜可以阻止腫瘤通過網眼向腔內浸潤,但也容易刺激腫瘤和結締組織增生堵塞支架開口及引起支架移位, Seo DW等[17]報道顯示,6.8%的FCSEMS發生支架移位,而且覆膜影響膽囊管和胰管開口排泄增加梗阻性膽囊炎(9.3%)和胰腺炎概率,這在未行EST和膽囊在位的患者中風險相對更高。除此之外,一項薈萃分析指出,FCSEMS早期(1～3月)可出現膽泥沉積,長期(3月以上)可誘導腫瘤水平方向過度增殖,與UCSEMS相比未能顯示出足夠優勢[18]。因此,FCSEMS主要應用于膽管術后、慢性胰腺炎等膽道良性狹窄,而UCSEMS在惡性膽道梗阻中的應用相對廣泛。UCSEMS一經釋放則難以取出,在置入支架前建議經ERCP活檢或EUS-FNA等檢查明確病灶良惡性質,并充分預估患者生存期限。

除此之外,目前也有不同種類的半覆膜(PCSEMS)支架應用報道,包括近端裸露、遠端覆膜的PCSEMS,帶有多個側孔的PCSEMS等,這些支架的設計初衷在于整合UCSEMS和FCSEMS的優勢及規避兩者的弊端,但是其臨床應用效果充滿爭議。理論上而言,PCSEMS近端裸露部分不影響膽囊排泄,與管壁剪切力增加可以避免支架脫落移位,而遠端覆膜可以阻止腫瘤網眼浸潤、預防膽道出血。但是最新研究顯示, 8 mm和10 mm直徑的SEMS,PCSEMS和UCSEMS兩者的引流成功率無差異,PCSEMS早期并發癥(膽囊炎、膽管炎、胰腺炎、出血、穿孔)和遠期并發癥(支架堵塞、移位)也未發現顯著下降[19]。因此,PCSEMS對HCCA的引流效果和預后影響仍有待進一步研究驗證。

(三) 支架數量 美國消化內鏡協會(ASGE)最新的指南建議,切除的HCCA姑息性膽汁引流首選雙側金屬支架引流,與單側引流方法相比,在左、右兩側2級膽管同時置入SEMS更容易達到50%肝臟引流容積的目標[20]。雙側支架置入是引流通暢的保護性因素,雙側引流在延長膽汁通暢時間和總體生存期方面更具有優勢[21]。一項迄今為止納入最大HCCA樣本(300例)的研究,采用傾向性評分匹配法比較雙側和單側SEMS的臨床療效,前者的總干預次數、通暢期和臨床成功率均優于單根支架,并指出在技術條件允許下對Bismuth Ⅱ～Ⅳ型患者優先選擇雙支架置入[22]。與此同時,一項以死亡為終點的HCCA病例隨訪研究顯示,雙側和單側支架的手術相關并發癥、不良事件及導管功能異常發生率均無顯著差異,雙側SEMS置入不會增加并發癥發生風險[23]。由此可見,雙側支架在提高引流效率、改善總體預后方面均優于單根支架,尤其在高位梗阻的患者中應盡可能同時置入兩根支架。

臨床操作時導絲超選目標膽管并置入2根金屬支架仍具有一定挑戰性,屬于ERCP操作難度分級中的第三級,尤其是第一根支架置入完成后,放置第二根支架時可能引起首根支架移位、繼發膽管損傷,如果第二根支架置入失敗,則可能由造影劑殘留誘發膽管炎、敗血癥。雖然Ashat M等[24]薈萃分析指出雙側和單側引流的操作技術成功率無明顯差異,但是這些研究往往是由一些具有豐富ERCP經驗的內鏡醫師或者高級醫學中心完成。雙側支架的技術成功率受腫瘤部位影響較大,因此,有研究認為在對比單根和雙側支架技術成功率時應根據Bismuth分型情況進行分層研究,進一步指出對于Bismuth Ⅰ型HCCA患者可以單根SEMS置入后密切隨訪,Bismuth Ⅱ～Ⅳ型需要綜合堵塞部位、耐受程度、后續治療及短期預后等因素個體化選擇支架數量[25]。現有資料顯示,在國內雙側SEMS置入的報道相對少見,多數中心在雙側引流時選擇兩根塑料支架或一側SEMS搭配另一側塑料支架的方法。

(四)排列方式 雙側SEMS置入的排列方式分為并排式和套入式兩種,并排式兩根支架平行排列、互不交叉,近端分別位于左側和右側肝內膽管,遠端對齊露出十二指腸乳頭;套入式第二根支架穿過第一根支架呈“Y”形分布,遠端呈同心圓狀排列隱藏于膽總管壁內段。兩種排列方式各具有優缺點,并排式操作相對簡單,支架堵塞后僅需更換目標支架而不影響對側支架使用,但是并列分布會顯著增加膽總管壁張力、誘發門靜脈栓子及刺激腫瘤浸潤生長。套入式支架更符合生理性膽管走行,遠端雙層套入模式不影響管壁壓力,且支架頭端未漏出乳頭可避免腸液反流繼發膽管炎并發癥,但臨床操作時將第二根導絲穿過首根支架的網眼后超選對側膽管的難度頗大,且一旦堵塞難以開展再介入治療。

現有資料表明,并排式和套入式兩種方法的技術成功率、臨床成功率、并發癥發生率及對總體預后的影響方面可能無明顯差異,兩者并非優勢競爭、優先選擇的關系[26]。兩種排列方式的通暢時間是近期的熱門話題, Zhou WZ等[27]報道并排式支架中位通暢時間為149 d,長于套入組的79 d;Ishigaki K等[28]發現,并排式支架置入術后再次發生膽道梗阻的時間為205 d,也明顯長于套入組。但是,也有研究認為套入式支架通暢期限優于并排式,并指出這可能與研究中使用的具有更大網眼的SEMS有關[29]。并排式支架堵塞部位往往位于遠端,而套入式更多發生在支架“Y”兩側頭端匯合的部位。當支架發生堵塞需要內鏡再介入,可以在SEMS內再次置入單根或多根塑料支架,此時并排式的置入成功率(100%)則明顯高于套入式(63.4%)[30]。因此,當前國內研究普遍采用并排式SEMS進行HCCA膽汁引流,套入式的報道相對少見。

(五)支架堵塞的再處置 金屬支架堵塞的原因包括腫瘤過度增殖、腫瘤腔內浸潤、膽泥沉積、膽管炎癥及食物殘渣反流等。研究顯示,雜質沉積所致堵塞占比65.9%,可以通過內鏡下疏通處理恢復通暢,另外34.1%的堵塞與腫瘤生長有關,需要再次置入支架[31]。SEMS堵塞后再介入的方法首選仍為ERBD,再次ERBD的成功率高于PTBD后補救ERBD手術,可以延遲通暢時間達數月,其后約半數患者在生存期內再次出現支架堵塞,對總體預后的改善效果可能有限,這與HCCA的高度惡性潛能密切相關。

再干預時優先選擇何種材料的支架尚未定論,首次采用兩根SEMS并排式放置,堵塞后再次置入塑料支架可以達到部分引流效果,但是通暢時間短于SEMS再置入。對于腫瘤生長引起的頑固性堵塞,在置入塑料支架之前,可以在原先SEMS內使用擴張工具,如球囊、Soehendra支架擴張器等,對提高引流效率有積極效果。首次為套入式SEMS的再干預難度增加,Lee TH等[32]再次采用套入式方法在目標肝內膽管內置入第三根SEMS,技術成功率和臨床有效率分別為88.9%和87.5%,可視為潛在的處置策略之一,也對操作經驗和技術支持提出更高的要求。

三、小結與展望

膽汁引流是HCCA治療中的重要環節,Bismuth Ⅰ型患者首選ERBD,而對于Ⅱ～Ⅳ型患者除了傳統PTBD以外,隨著技術應用的進步,ERBD也凸顯出良好優勢。金屬支架具有更強的引流效率和通暢時間,雙側置入能提高肝臟引流體積,目前已逐步得到廣泛認可。但是,對于姑息性塑料支架置入的效果,SEMS的排列方式及再干預策略等多個方面仍存在爭議。除此之外,如何對目前的支架進行改良,包括新型材料選擇、半覆膜設計、特殊形態和功能的規劃等方面仍具有較大的進步空間,這也是未來可能研究的熱點方向。

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