新型冠狀病毒感染與非瘢痕性脫發的相關性研究進展

王 輝 解 燕 李 燕 趙國偉

淄博市中心醫院,淄博,255000

新型冠狀病毒是新型冠狀病毒肺炎的病原體,該病毒以宿主血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)為受體,借助跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane protease serine type 2, TMPRSS2)對病毒刺突糖蛋白的裂解作用侵入宿主細胞。ACE2主要表達于肺臟Ⅱ型肺泡細胞,除此之外,任何表達ACE2的器官均為新型冠狀病毒的靶器官,包括皮膚［1］。脫發可分為非瘢痕性脫發和瘢痕性脫發。非瘢痕性脫發包括休止期脫發、斑禿、雄激素性禿發、拔毛癖等。本文就新型冠狀病毒感染與非瘢痕性脫發之間的相互影響關系作一綜述。

1 新型冠狀病毒感染與休止期脫發

研究發現,新型冠狀病毒感染大流行3個月后,休止期脫發(telogen effluvium, TE)的發病率從0.5%升至2.3%［2］。在另一項研究中,在新型冠狀病毒感染大流行2個月后,與前一年的同月份相比,TE的發病率從0.4%增加至2.7%［3］。新型冠狀病毒感染后TE以急性TE常見,可發生于感染后12～100天,常見于感染后45～60天［4-6］。女性發病率高于男性［7］。男女發病率的差異可能與女性頭發長、對于頭發的脫落更敏感、就診率更高有關,也可能因為很多男性合并雄激素性脫發,會影響休止期脫發的發現和診斷。新型冠狀病毒感染所致TE的發病機制與促炎性細胞因子的上調有關,包括白介素1b、白介素6、腫瘤壞死因子-α和干擾素,這些細胞因子的上調可誘導生長期毛發停止生長進而產生TE［8］。

新型冠狀病毒感染導致的TE可能受多種因素影響。Aksoy等［7］分析了TE與新型冠狀病毒感染及合并癥的相關性,發現新型冠狀病毒感染后TE發生的頻率女性高于男性(42.3% vs. 6.2%),住院患者高于門診患者(31.7% vs.24.3%),有高血壓病史的患者高于無高血壓病史的患者(40.4% vs. 23.1%)、有呼吸道癥狀的患者高于無呼吸道癥狀的患者(31.7% vs. 14.0%)。相對于新型冠狀病毒感染后輕癥的患者,合并高血壓、出現呼吸道癥狀、需要住院治療等情況更容易出現在重癥患者,所以新型冠狀病毒肺炎感染后TE在重癥患者中更常見。其機制可能與重癥新型冠狀病毒感染后機體的過度炎癥反應過程中釋放促炎細胞因子抑制毛干伸長、損傷毛母質細胞、促進毛發進入退行期有關。Babaei等［6］對新型冠狀病毒感染后恢復的患者進行橫斷面研究,分析他們的人口統計學特點、新型冠狀病毒感染的嚴重程度、并發其它疾病、脫發的發生率和發病特征,發現年輕患者、女性、合并甲狀腺功能減退和冠狀病毒感染嚴重的患者脫發發病更早。其原因可能與年輕女性對頭發脫落發現更早、甲狀腺疾病發病率較男性高有關。另外,病毒感染導致凝血級聯反應被激活,抗凝血蛋白濃度降低導致毛囊微血管閉塞及微血栓形成也是造成TE早期發病的原因。所以對于女性、新型冠狀病毒感染較嚴重、合并高血壓及甲狀腺疾病的患者更需要警惕出現休止期脫發的可能。一些在新型冠狀病毒感染后治療及其它疾病治療中常用的藥物如秋水仙堿、利巴韋林、干擾素、抗逆轉錄病毒藥物、抗瘧藥物(包括氯喹和羥基氯喹)和腫瘤免疫治療藥物均可導致脫發［9］。此外,脫發是硝唑尼特、阿奇霉素、洛匹那韋和利托那韋的副作用之一,靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)治療也可導致脫發［9］。

2 新型冠狀病毒感染與斑禿

研究發現,新型冠狀病毒感染大流行后2個月,皮膚科門診斑禿(alopecia areata, AA)患者從0.97%升至1.48%［10］。Rinaldi等［11］發現,34%的AA患者曾有新型冠狀病毒感染,且感染患者較未感染患者斑禿的復發率增加(44% vs. 12%)。新型冠狀病毒感染后脫發常發生在感染后1～2個月內。男女發病率無明顯差異。新型冠狀病毒感染后AA發生或復發的機制與病毒感染所致的毛囊免疫豁免功能喪失有關,病毒感染可導致毛囊周圍活性氧的積聚,這種氧化應激可以上調毛根鞘中主要組織相容性復合體I類配體的表達,導致T細胞活化增加。T細胞在毛囊周圍釋放干擾素γ和腫瘤壞死因子α,導致AA發病［12,13］。

新型冠狀病毒感染后斑禿的復發或加重可能受多種因素影響,除病毒感染帶來的病理生理變化外,AA患者已有的皮損對患者外觀的影響所帶來的心理壓力、藥物治療、新型冠狀病毒流行所導致的社會心理負擔對AA的影響也引起了臨床醫生的關注。Gheisari等［14］發現,AA患者的焦慮評分與疾病的病程和嚴重程度無關,與是否接受系統性藥物治療有關。在新型冠狀病毒感染流行期間,患者因擔心AA的系統性治療藥物可能造成對新型冠狀病毒易感性增加是造成AA患者焦慮評分升高的主要原因。脫發的進展與AA系統性治療相關的藥物劑量的減少相關。因此,新型冠狀病毒感染流行期間,AA患者因治療不規律或者停藥是脫發進展的主要原因［15］。另外,新型冠狀病毒與AA關系的研究結果可能因為種族、地區不同而不同。Kim等［16］調查了韓國新型冠狀病毒感染患者發生AA的風險,研究發現經過年齡和性別校正后,新型冠狀病毒感染與AA的發展沒有顯著相關性。

3 新型冠狀病毒感染與雄激素性禿發

與TE和AA不同,雄激素性禿發(Androgenetic Alopecia, AGA)是新型冠狀病毒感染的危險因素而非并發癥。2020年,Montopoli等［17］首先發現男性新型冠狀病毒感染患者住院率高,更容易出現嚴重并發癥,死亡率更高。盡管癌癥患者感染新型冠狀病毒的風險較高,但在前列腺癌的患者中并沒有觀察到此差異,前列腺癌接受雄激素剝奪療法(Androgen Deprivation Therapy, ADT)治療的患者較接受其他方法治療的前列腺癌患者感染新型冠狀病毒的風險降低,推測雄激素升高可能導致男性新型冠狀病毒感染的嚴重程度增加。作為反映雄激素受體表達水平和對雄激素敏感性的臨床特征,是否患有AGA的患者更容易感染新型冠狀病毒或感染后癥狀更重呢?隨后的很多研究證實了這一推測。Wambier等［18］發現因新型冠狀病毒感染住院治療的男性患者中AGA的患病率高于同齡的普通人群,且合并AGA的男性患者往往預后較差,即AGA的存在及嚴重程度與新型冠狀病毒感染的嚴重程度之間存在正相關。Goren等［19］觀察了41例診斷為雙側新型冠狀病毒肺炎而住院治療的白人男性,發現39%的患者患有嚴重AGA。為了紀念第一位患有嚴重AGA并因新型冠狀病毒感染去世的美國醫生Frank Gabrin,人們將頭部頂部毛發的缺乏或稀疏,嚴重程度達漢密爾頓分級3～7級的表現稱為“Gabrin征”［20］。Gabrin征陽性的患者,感染新型冠狀病毒常預后較差［21］。研究發現,雄激素可以與雄激素受體結合,促進TMPRSS2轉錄,啟動新型冠狀病毒的S蛋白,使病毒與ACE2受體相互作用進入宿主細胞。另外,雄激素還會使免疫抑制性細胞因子如白介素10和轉化生長因子β生成增多,使淋巴細胞的功能降低,造成新型冠狀病毒感染愈后不良［22］。

另外,也有研究認為AGA的存在及嚴重程度與新型冠狀肺炎感染嚴重程度無關［23,24］。由于AGA的發病年齡通常為30歲左右,而脫發的發病率和嚴重程度分級隨著年齡的增加而增加,超過50歲以上的患者中近一半男性存在不同程度的AGA,而高齡本來就是新型冠狀病毒感染加重的危險因素［21］。另外,老年男性吸煙和合并慢性阻塞性肺炎的比例較女性高,且隨著年齡增加患者合并高血壓、糖尿病等并發癥的比例也增加,這些因素都會影響新型冠狀病毒感染后的嚴重程度,從而干擾我們對新型冠狀病毒感染嚴重程度與AGA嚴重程度之間的關系的分析［25］。

4 新型冠狀病毒感染與其它類型的非瘢痕性脫發

除以上三種類型的脫發外,新型冠狀病毒感染也會導致其它類型的非瘢痕型脫發發生或加重。部分因重癥新型冠狀病毒感染需要長期臥床治療的患者頭皮受壓部位可出現壓力性脫發［26］。另外,新型冠狀病毒感染流行期間因疫情隔離所致焦慮和學生停課所致的無聊心理,造成兒童拔毛癖的報告增多［27,28］。這提示我們,應更加關注新型冠狀病毒感染流行對兒童的心理健康的影響。

5 新型冠狀病毒感染相關脫發的治療

新型冠狀病毒感染所致TE常隨著感染造成的生理及心理損傷的恢復而自行恢復［29］。與TE不同,嚴重的AA或AGA需要使用包括抗雄激素類藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物進行治療,其治療原則與非新型冠狀病毒感染所致脫發相同,但一些藥物的使用可能要考慮對新型冠狀病毒感染的影響。盡管糖皮質激素可能會減輕新型冠狀病毒感染患者免疫介導的肺炎嚴重程度,但同時也會降低宿主的免疫反應而限制病毒的清除。新型冠狀病毒感染后原有脫發類疾患是否需要繼續使用糖皮質激素類藥物可能要視脫發嚴重程度和新型冠狀病毒感染嚴重程度而定。體外研究報告稱,低劑量的環孢素可抑制中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)的復制［30,31］,考慮其可能導致腎毒性及血壓升高的副作用,對于新型冠狀病毒感染后的患者需謹慎使用。服用甲氨蝶呤的患者理論上更容易發生包括新型冠狀病毒感染在內的嚴重感染。根據英國皮膚科醫生協會的指南建議,目前正在服用免疫抑制藥物的患者應注意隔離,如果感染新型冠狀病毒,應暫時停止使用甲氨蝶呤［32］。從目前的研究來看,治療雄激素性禿發的雄激素受體阻斷劑類藥物沒用加重新型冠狀病毒感染的作用。如果雄激素分泌增加和受體敏感性增強能夠導致新型冠狀病毒感染癥狀加重［21,22］,那么用于治療雄激素性脫發的藥物如5α還原酶抑制劑及雄激素受體拮抗劑也可以被用于新型冠狀病毒感染后的治療,但在應用前尚需大規模臨床試驗證明其有效性和安全型。

除了全身治療外,一些新的、局部治療的方法也被推薦用于新型冠狀病毒感染后非瘢痕性脫發的治療,且取得了良好的效果,如使用富血小板血漿［33,34］、富血小板纖維蛋白［35］、脂肪來源間充質干細胞局部注射［36］等,一些物理方法如使用微針和低水平LED［37］等進行局部治療也有報道。

6 小結

新型冠狀病毒感染引起的新型冠狀病毒肺炎是一種傳染性極強的感染性疾病,疾病本身發生發展、造成的社會心理壓力及藥物治療等都可能是新型冠狀病毒感染后脫發潛在的致病因素。而脫發的發生和治療又可能影響新型冠狀病毒感染的自然病程。現有的臨床研究多為新型冠狀病毒感染后脫發臨床特點的研究,關于兩者發病機制之間關系的研究較少。關注新型冠狀病毒感染與脫發的發病機制之間的關系可以幫助我們更好的處理感染后脫發,且可能對尋找感染治療藥物起到提示作用。