改良Mohs顯微描記手術在原發性乳房外Paget病中的應用

謝 凱 郭 璇 耿建輝 王學慶 王金良 劉國艷

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院),山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

乳房外Paget病(extramammary Paget’s disease,EMPD)是一種臨床少見的皮膚惡性腫瘤,可以是原發的上皮內腺癌,也可以是繼發于鄰近組織的原位腫瘤或侵襲性腫瘤的Paget樣播散。原發性EMPD治療首選手術切除,繼發性EMPD需查找原發腫瘤［1］。EMPD具有侵襲性,可突破基底膜帶累及真皮;或沿著毛囊和汗腺導管上皮呈浸潤性生長;晚期可通過淋巴系統轉移。腫瘤細胞上皮內呈播散性生長,肉眼觀察難以判斷腫瘤邊界,手術切除后腫瘤復發率高;加之腫瘤細胞呈空泡化改變,快速冰凍切片難以識別,增加了快速冰凍切緣的假陰性率。傳統外科手術需要通過擴大切除范圍或者多次切除來解決亞臨床病灶識別難的問題,極大增加了手術創傷和手術經濟負擔。莫氏顯微描記手術(Mohs microsurgery,MMS)極大縮小手術切除范圍,但不能解決快速冰凍造成的切緣假陰性,且因手術耗時、流程繁瑣,極大限制了臨床推廣使用。因此,為提高手術成功率、降低切緣假陰性率,筆者團隊開展了多種改良Mohs顯微描記術式治療原發性EMPD。

我們回顧分析了2021年8月至2022年12月在我院皮膚外科收治的原發性EMPD患者8例,分別采用不同術式治療,其中2例患者采用傳統擴大切除治療(wide local excision,WLE),3例采用周圍組織的快Mohs手術(rapid peripheral MMS,rpMMS)治療,3例采取周圍組織的慢Mohs手術(slow peripheral MMS,spMMS)治療,對診療過程、治療效果進行總結分析。

1 材料和方法

1.1 一般資料 pEMPD患者8例,均為男性,患者皮疹均位于外陰部位,術前局部活檢、術后組織病理檢查診斷為EMPD,常規術前檢查無明顯手術禁忌。術前行光動力聯合Wood燈確定腫瘤邊緣,2例患者行WLE治療,3例患者行rpMMS治療,3例患者行spMMS治療。見表1。

表1 各病例患者臨床特點

1.2 治療方法

1.2.1 術前光動力(photodynamic therapy,PDT) 術前常規備皮,取5-氨基酮戊酸(商品名:艾拉/ALA,上海復旦張江生物醫藥有限公司,118 mg/支),加入注射用水配置濃度為20%,無菌棉浸潤溶液后濕敷皮損及其周圍5 cm區域,封包3 h后局部清洗,Wood燈下確定腫瘤邊界,亞甲藍標記。

1.2.2 手術操作 (1)WLE:沿術前標記腫瘤外緣2 cm標記手術切緣,縫線標記6、12點位,病理送檢多點活檢;如切緣陽性,則對應方位再次擴切至獲得陰性切緣。(2)rpMMS:沿術前標記腫瘤外緣1 cm標記手術切緣,切緣分區并在模式圖上標記編號。全麻或局麻下,沿標記手術切緣切開皮膚;若切除范圍達恥骨聯合處,切除深度達脂肪中深層,至未見明顯毛囊結構;陰囊、陰莖處切除深度達肉膜中層。完整切除腫瘤后,根據術前分區,將切緣分區快速冰凍送檢,外側緣予以綠色生物染料標記,腫瘤底面予以多點冰凍活檢。如提示切緣陽性,則繼續于陽性分區切緣處擴切送檢,直至切緣未見Paget細胞。創面采用直接縫合、皮瓣修復、皮片移植等方式修復,腫大淋巴結予以行淋巴結活檢。(3)spMMS:一期手術確定手術切緣,沿術前標記腫瘤外緣1 cm標記手術切緣,切緣分區并在模式圖上標記編號。局麻下,沿標記手術切緣切開皮膚,切除2～3 mm寬環形切緣組織,各部位深度同上,根據術前分區,將環形切緣組織分區切塊為(2～3) mm×(6～10) mm大小條形組織,外側緣綠染,組織固定液固定常規病理送檢。手術創面充分止血后,油紗條填塞縫線固定,創面包扎。待常規病理結果,如提示切緣陽性,則重復一期手術,于陽性分區切緣處闊切送檢,直至切緣凈。二期手術:全麻或局麻下根據一期手術確定切緣,予以切除中央腫瘤及闊切組織,腫瘤底面予以多點冰凍活檢,創面修復、淋巴結活檢同上。

2 結果

8例患者術后創面均愈合良好,無術后感染、皮瓣皮片壞死情況。各患者術后病理復核均為EMPD,1例WLE治療患者冰凍切片術后常規組織病理復核出現假陰性切緣,予以局部放射治療,其余WLE、rpMMS治療患者未出現假陰性切緣。隨訪5～19個月,8例患者均無腫瘤復發,部分患者外陰結構輕度牽拉,日常生活無影響,治療效果滿意。

3 典型病例

3.1 病例1、2(圖1、2) 術前檢查排除遠處轉移,完善術前準備,20%ALA溶液封包3 h后Wood燈下確定腫瘤邊界,亞甲藍標記。局麻下行rpMMS,底切緣多點活檢。病例1患者經一次擴切取得陰性切緣,后行任意皮瓣修復創面。

圖1 病例1(1a～1d):術前20%ALA輔助判斷腫瘤邊緣;rpMMS;Mohs stage II,行任意皮瓣修復創面 圖2 病例2(2a～2d):術前20%ALA輔助判斷腫瘤邊緣;rpMMS;Mohs stage I,行任意皮瓣修復創面;rpMMS,切緣送檢

3.2 病例3、4(圖3、4) 術前20%光動力確定腫瘤邊界,一期手術局麻或全麻下行spMMS,切緣送檢,常規病理示切緣凈。二期手術局麻下切除中央腫瘤及擴切組織。病例3患者行任意皮瓣修復創面;病例4患者陰囊處任意皮瓣、陰莖處皮片移植修復創面,同時于右側腹股溝行腫大淋巴結活檢,術后病理結果表明淋巴結內未見腫瘤細胞(圖5)。

圖3 病例3:3a:術前20%ALA輔助判斷腫瘤邊緣;3b:標記手術切緣;3c、3d:一期spMMS切緣送檢;3e、3f:切緣凈,二期切除中央腫瘤組織;3g、3h:陰囊處任意皮瓣、陰莖處皮片移植修復創面

圖4 病例4:4a:術前20%ALA輔助判斷腫瘤邊緣,右側腹股溝可見亞臨床病變皮膚(紅色箭頭);4b:標記手術切緣;4c、4d:一期spMMS切緣送檢;4e、4f:切緣凈,二期切除中央腫瘤組織;4g、4h:陰囊處任意皮瓣、陰莖處皮片移植修復創面

圖5 5a:表皮層可見大量Paget細胞(HE,×100);5b:腫瘤細胞表達CK7陽性(免疫組化,×100)

4 討論

EMPD是一種臨床少見的皮膚惡性腫瘤,原發性EMPD以手術切除為首選治療方法。該病好發于50歲以上成年人,多數病變組織局限于表皮內,若病理提示腫瘤細胞沿汗管往真皮或皮下浸潤,則提示淋巴轉移風險,預后相對較差［2］。EMPD術前邊界定位通常較為困難,腫瘤細胞存在跳躍式生長,可出現多中心性分布彌散性擴散,術前單純肉眼觀察難以劃定有效手術范圍,術后復發率較高［3］。目前對于EMPD,缺乏統一的臨床分期方案,手術治療方案多樣,缺乏較為統一的診療指南或共識［4］。

4.1 外科手術切除方式的選擇 目前公認的手術切除方法主要為WLE和MMS,手術目標均為追求病理學陰性的手術切緣［5］。見表2。

WLE治療EMPD存在較高的腫瘤復發率,可達30%～60%［6］,部分學者推薦初始切緣為3～5 cm［7］,因此通常會造成較大創面,需要復雜皮瓣修復,手術并發癥多、術后致畸率較高。

MMS可以做到100%切緣檢測,理論上較WLE更適用于EMPD的治療［8］,但EMPD的多中心性及跳躍性,增加了傳統MMS實際操作的困難,對于大范圍皮損患者并不適用［5］。O’Connor等［9］首次報道采用周圍組織的Mohs手術(peripheral MMS,pMMS)治療EMPD,僅對周圍切緣組織進行實時冰凍檢查,中心組織切除深度至皮下中層,該方法簡化流程節省大量手術時間,術后復發率并沒有明顯提高。萬苗堅等采用pMMS治療28例EMPD患者,平均冰凍切片次數1.86次,取得較好的療效。

Yumiko通過采用標記活檢(Mapping biopsies)對133例原發性EMPD患者進行總結分析,建議:邊界清晰的EMPD起切范圍為1 cm,邊界不清晰EMPD皮損起切可擴至2 cm［10］。因此,我們實行較大安全距離pMMS(1cm)［11］,優先考慮快速的切除腫瘤,同時保證了MMS 100%監測切緣的特點。

本研究中MMS治療患者,4例Mohs分期為1期,1例為2期,1例為3期,因此我們認為在采用pMMS治療pEMPD過程中,1 cm起切范圍可取的較好療效。WLE組中1例患者術后切緣組織復核報告陽性,rpMMS組與spMMS組患者術后切緣復核均未出現陽性。與WLE相比,MMS治療EMPD可以更有效的切除腫瘤,保留更多正常組織,減少手術創傷。

4.2 術前PDT目的 EMPD邊界通常不清晰,存在亞臨床皮損。PDT可在腫瘤細胞內發生光化學反應和氧化反應,伍德燈下表現為強熒光。通過術前PDT,可篩查亞臨床皮損,更準確地確定起切范圍,減少手術擴切次數。

4.3 rMohs與sMohs的選擇 冰凍切片檢查無法可靠地評估EMPD的組織切緣,假陰性率高達10.4%～13.2%［11］。其主要原因可能是:(1)診斷經驗不足;(2)冰凍切片的表皮空泡化表現影響診斷準確性;(3)外陰處皮膚回縮內卷明顯,快速制片困難。慢Mohs顯微描記術(slow Mohs microsurgery,sMMS)是將皮膚外科技術與常規組織切片相結合的一種特殊手術方法。雖然石蠟切片提供報告時間延遲,但其切片質量、診斷準確性更高。M?ller等［12］采用切緣分期切除技術治療EMPD,一期環形切除2～3mm切緣組織,創面對邊縫合,石蠟切片評估切緣;二期手術切除中央組織修復創面。該方法不僅對手術切緣充分評估,避免冰凍切片的不準確性,同時避免了中央大面積皮損切除后的長時間創面暴露,減少手術感染、術后出血等風險。我們借鑒了該術式,并予以改良,切緣使用油紗條進行填塞避免了切緣腫瘤種植可能,待石蠟切片提示陰性切緣,再予以二期手術。

在本研究中,雖然rpMMS組患者的冰凍符合率為100%,但在實際切片制片、切片判讀中,對病理科制片員及病理科醫師有較高要求,難度較大。相信隨著樣本量的增加,spMMS勢必優于rpMMS。在實際臨床工作中,手術方式的選擇需要根據患者的基礎情況、皮損范圍、病理科實際情況等多種因素充分評估后制定合適治療方案。

4.4 底切緣評估與預后 術前準確判斷腫瘤侵犯深度對判斷疾病預后有重要作用。MMS治療EMPD僅能觀察周圍切緣組織,對于中央腫瘤組織的侵犯深度并不能做到有效評估。為減少大面積EMPD患者實行MMS的時間, Hendi等［13］采用“周圍Mohs手術(peripheral Mohs)”,對于>8 cm的皮損周圍切緣采用Mohs技術,中央腫瘤區域切除深度到達皮下中層,術后腫瘤復發率明顯低于WLE。

為彌補pMMS無法評估底切緣的缺陷,O’Connor、Long等［8,14］予以改良,手術切除深度達深筋膜,采用面包片法處理中央腫瘤組織,以保證中央腫瘤區底切緣的篩查。但筆者在實際操作中發現,該流程操作繁瑣,且由于陰囊、陰莖處皮膚活動度大,切除皮損回縮明顯,中央腫瘤組織底切緣分區后難以與創面對應,無法保證準確性。對此,我們放棄了面包片法處理中央腫瘤組織全面評估底切緣,采取底切緣多點活檢的方式進行評估。通常,手術切除深度達脂肪中深層、肉膜中層可得到陰性底切緣。

目前EMPD缺乏統一的治療方案,陰性切緣可有效降低術后復發率,MMS可在保留較多正常組織的基礎上100%檢測切緣,pMMS可在保證診療質量前提下提高治療效率,sMMS可有效規避EMPD冰凍切片的不準確性及大面積創面暴露的感染、出血風險。對于EMPD患者手術方式的選擇應該根據患者基本情況、皮損范圍制定個性化治療方案。本研究由于樣本量較少,部分患者隨訪時間短,在以后的研究中需進一步隨訪以說明上述結論的準確性。