表皮壞死松解樣中毒性休克綜合征一例

康澤華 李柏樟 宋 璞 高美艷 王 剛 付 萌

1西安醫學院,陜西西安,710021;2空軍軍醫大學西京皮膚醫院,陜西西安,710032

中毒性休克綜合征(toxic shock syndrome,TSS)是以高熱、皮疹、低血壓及多器官受累為特征的一種危重癥感染性疾病,主要由于金黃色葡萄球菌及化膿性鏈球菌的外毒素引起,其血液、咽拭子及腦脊液培養常為陰性,陽性血培養結果在葡萄球菌引起的TSS很少見,低于5%,而在鏈球菌引起的TSS中占60%～80%［1］。TSS的皮疹常為彌漫性猩紅熱樣紅斑。皮疹首先出現于軀干,向四肢擴展并累及掌跖。經1～2周進入恢復期后,紅斑基礎上常出現脫屑。一些患者在急性期可出現斑丘疹型皮疹［2］、大皰［3］及靶樣損害［4］,在臨床上與藥疹、Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征(Staphylococcal Scalded Skin Syndrome,SSSS)等鑒別困難。本文報道一例66歲男性患者,出現皮膚紅斑、表皮壞死松解,臨床與中毒性表皮壞死松解癥相似,經組織病理及綜合分析,最終診斷為TSS。

臨床資料患者,男,66歲。因“面部、軀干泛發性紅色斑疹伴發熱6天,擴展至全身3天”于2021年1月12日入住我院皮膚科病房。患者6天前面部、軀干出現泛發性紅色斑疹,伴疼痛。患者發熱,體溫最高38.9℃。3天前紅色斑疹擴展至全身,仍間斷發熱。于我院急診科就診,診斷“藥物性皮疹”,給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg、布洛芬混懸液等治療3天無效。為進一步診治入我院。發病以來患者無咽痛、關節腫痛,24年前診斷為“2型糖尿病”,長期口服二甲雙胍及皮下注射胰島素控制血糖。16年前診斷為“高血壓病”,長期口服硝苯地平控釋片,自訴血壓控制尚可。3年前于當地醫院診斷“腔隙性腦梗死”,長期口服“阿司匹林腸溶片”。3周前因“心臟驟停”入我院心臟內科行“冠狀動脈支架植入術”,術后規律口服“硫酸氫氯吡格雷片;利伐沙班片;沙庫巴曲纈沙坦片;琥珀酸美托洛爾緩釋片;呋塞米片;螺內酯片;鹽酸胺碘酮片;鹽酸曲美他嗪片;尼爾地爾片;單硝酸異山梨緩釋膠囊”。既往史、家族史及個人史無特殊。

體格檢查:體溫:38.7℃,脈搏:86次/分,呼吸:24次/分,血壓:160/90 mmHg。皮膚科查體:軀干、四肢泛發性紅色斑疹(圖1a),邊界清楚,軀干、臀部、四肢部位表皮脫落,形成糜爛面(圖1b)。左股部見2處水皰,皰壁松弛,尼氏征陽性。四肢凹陷性水腫。右腹股溝穿刺處敷料覆蓋,未見明顯滲血、滲液。余無異常。

圖1 1a:軀干泛發性紅色斑疹,部分表皮剝脫;1b:臀部、下肢近端見表皮壞死松解,部分壞死表皮脫落,形成糜爛面,未見明顯滲出 圖2 2a:表皮角化不全,表皮下方水皰形成,真皮淺層血管周圍及膠原中性粒細胞及淋巴細胞浸潤(HE,×200);2b: 表皮全層見散在角化不良細胞,壞死角質形成細胞,可見中性粒細胞及淋巴細胞進入表皮(HE,×400)

實驗室檢查:入院時血常規示白細胞15.14×109/L,中性粒細胞絕對值13.11×109/L,血紅蛋白 113 g/L,血小板81×109/L。血液生化示ALT 45 IU/L,AST 118 IU/L,乳酸脫氫酶 922 IU/L,白蛋白 27.2 g/L。 尿素 26.76 mmol/L,肌酐 350 μmol/L。凝血常規示纖維蛋白原降解產物(血漿) 10.85 μg/mL,D-二聚體4.98 mg/L。血清降鈣素原2.48 ng/L。尿常規示尿蛋白 2+。IL-6 44.78 pg/mL, Hs-CRP 119 mg/L,PCT 2.480 ng/mL,鐵蛋白6300 μg/mL。便常規、分泌物涂片及培養、病毒系列、GM實驗、真菌葡聚糖、抗鏈球菌溶血素O均陰性。乙型病毒性肝炎、梅毒和HIV檢測均陰性,多次血培養陰性。皰病自身抗體、抗核抗體、抗中性粒細胞抗體、抗心磷脂抗體均陰性。入院后初步診斷膿毒癥、中毒性休克綜合征、中毒性表皮壞死松解癥。組織病理檢查:角化不全,表皮全層見散在角化不良細胞,可見中性粒細胞及淋巴細胞進入表皮,表皮下方水皰形成,真皮淺層血管周圍及膠原間中性粒細胞及淋巴細胞浸潤,未見明顯嗜酸性粒細胞,可見核塵及紅細胞外溢(圖2)。

治療及轉歸:入院后給予克林霉素及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染1天,日間血壓下降至78/55 mmHg,腹瀉3次,均為稀薄便,無惡心、嘔吐。急查心肌損傷示:N端-B型鈉尿肽前體>35000 pg/L,提示患者心力衰竭。遂轉入急診重癥監護室,禁食水,給予亞胺培南強效抗感染,甲潑尼龍 40 mg/d抗炎抗休克,輸注纖維蛋白原改善凝血,適當補液、補充白蛋白、保肝、營養心肌等對癥支持治療。入院第3天紅斑基礎上出現細碎鱗屑。入院第6天恢復飲食,且足底出現皮膚脫屑。入院12天全身皮膚及鞏膜黃染,復查肝功示AST 189 IU/L,ALT 187 IU/L,總膽紅素145.8 μmmol/L,直接膽紅素126.55 μmol/L,給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸改善膽汁排泄,但肝損害持續存在,改善不明顯。入院20天復查血常規示血小板 40×109/L,血紅蛋白76 g/L,入院22天血小板進一步下降至33×109/L,血紅蛋白 65 g/L,給予輸血漿及血小板治療,患者凝血功能障礙及貧血仍未糾正。入院24天患者出現呼吸困難、憋喘不適,反復出現低血壓,臀部皮膚糜爛處無菌敷料見少量滲出,肺部廣泛濕啰音,給予強心、利尿、擴血管,哆嗦茶堿擴張支氣管,無創呼吸機輔助通氣,多巴胺、去甲腎上腺素持續微量泵泵入,維持血壓在100～110/40～60 mmHg,指脈氧在90%～97%。入院26天患者意識呈淺昏迷狀態,18時轉為深昏迷,無尿12 h,急查血氣分析:PH:7.18,氧分壓 57 mmHg, 血鉀 4.8 mmol/L,乳酸10.8 mmol/L,實際碳酸氫根 13.8 mmol/L,考慮:呼吸循環衰竭、中毒性休克綜合征、多器官功能衰竭(心、肝、腎)、凝血功能障礙、代謝性酸中毒、高鉀血癥,于18時30分突發呼吸心臟驟停,立即行胸外按壓,球囊輔助呼吸,靜脈間斷推注阿托品及腎上腺素,家屬決定不采取經口氣管插管、胸外按壓及電除顫等有創搶救措施,僅搶救藥物治療,至19時15分心跳、自主呼吸未恢復,搶救無效,宣布臨床死亡。

討論1978年,Todd等在七例兒科病例中觀察到了一種與噬菌體I組葡萄球菌有關的新的疾病實體即TSS,該葡萄球菌會產生一種新的表皮毒素,稱為腸毒素F,后來更名為毒性休克綜合征毒素-1(Toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1)。至少18%～25%的金黃色葡萄球菌含有編碼TSST-1的基因。另外,TSS也可由產毒化膿性鏈球菌(A組鏈球菌)引起,并于1987年首次報道。經期TSS過去占TSS病例的大多數,隨著經期TSS相關高吸水性衛生棉條的停售,情況明顯好轉,但非經期TSS病例的比例一直在增加,其中許多發生在手術后［5］。美國疾病控制和預防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)對TSS提出診斷標準,我們的病例符合其臨床標準(高熱、皮疹、脫屑、低血壓及多臟器功能障礙)以及TSS血培養陰性的實驗室標準,考慮患者抗鏈球菌溶血素O陰性,且無明確的軟組織感染源,結合患者3周前有PCI手術史,因此傾向于金黃色葡萄球菌引起的TSS。一些非特異性癥狀,如腹痛、腹瀉、嘔吐、肌痛、關節痛等可以出現在TSS起始及后續病程中,這可能導致延誤診斷［6］。TSST-1等超抗原介導TSS標志性臨床特征,其與抗原提呈細胞和T細胞相互作用,誘導T細胞增殖并產生大量促炎細胞因子,從而導致發熱、皮疹,作用于血管內皮細胞,導致毛細血管滲漏,最終導致低血壓,繼而發生多器官功能衰竭。另一方面,TSST-1選擇性地與T細胞受體Vβ2結合并激活T細胞,通過檢測TSST-1相關TSS患者外周血Vβ2陽性T細胞可用來支持診斷［7］。同時目前認為超抗原可引起適應性免疫抑制［8］,另外宿主產生的抗TSST-1抗體不足,都可能引起TSS不良預后,不足的是本例患者未開展超抗原檢測。

TSS與TEN、SSSS早期臨床表現有相似之處,都可出現多系統受累,并且在病程早期出現發熱、彌漫性紅色斑疹/斑片,隨后出現程度不一的表皮脫落伴疼痛等皮膚癥狀。TSS與TEN鑒別如下:①TEN是一種常由藥物引起的急重癥疾病,因此,近期用藥史對識別TEN至關重要,使用高危藥物治療的前兩個月發生TEN風險最高［9］,但大多數情況下,癥狀出現在第一次給藥后1～4周;而TSS是由致病毒素引起,缺少致敏藥物誘因。②TEN早期為軀干、面部、四肢近端初發的多形性皮疹,具有融合傾向,典型表現為泛發性大皰、表皮松解壞死和多部位黏膜炎癥［10］;TSS典型皮損為彌漫性猩紅熱樣紅斑,常開始于軀干,黏膜受累較輕,出現結膜充血但不伴有明顯分泌物［11］,TEN眼結膜受累時分泌物明顯,甚至可有假膜形成。③實驗室檢查TSS通常可見白細胞計數升高,核左移,中性粒細胞增多;盡管SJS/TEN也可出現白細胞增多,但一部分患者出現白細胞減少。一項包含147例SJS/TEN患者的單中心回顧性研究示:基線白細胞減少癥(入院時白細胞<4×109/L)發生于21.8%的患者,147例患者中7.5%出現中性粒細胞減少,而淋巴細胞減少更常見(54.4%,n=80/147),且認為與預后更相關［12］。④組織病理表現不同。Hurnitz等［13］報道并比較了二者皮膚組織病理學特征,發現TSS組織病理可見真皮乳頭水腫,淺層血管周圍大量中性粒細胞、淋巴細胞和少量嗜酸性粒細胞浸潤,輕微的表皮海綿水腫,表皮內中性粒細胞外滲,鄰近的毛囊和汗管也有類似累及。而TEN組織病理顯示為界面皮炎,表皮可見單個及群集的壞死角質形成細胞。⑤休克和低血壓在TSS較TEN更為常見,而且,主要發生于TSS早期。早期鑒別TSS和TEN對臨床治療至關重要,因為避免使用高危藥物及早期系統使用糖皮質激素為TEN主要治療措施,而TSS則應盡早使用抗生素及抑制超抗原產生的克林霉素等藥物。本例患者患有多種基礎疾病,3周前因心肌梗死行“PCI術”,術后服用抗凝、抗血小板、擴血管、減慢心率、抗心律失常、降壓等多種藥物,在紅斑基礎上出現表皮糜爛及水皰,臨床上需與TEN進行鑒別,但其①黏膜受累輕,②雖用藥史復雜、用藥種類多,但進行藥物因果關系算法(algorithm of drug causality for epidermal necrolysis, ALDEN)評分后,未發現可疑致敏藥物。③皮膚組織病理活檢亦不支持TEN診斷,該例患者皮損組織病理雖然表皮內見散在及群集的凋亡細胞,但主要表現為中性粒細胞等炎細胞外滲至表皮,并且在受累表皮上見角化不全,這與TEN的組織病理表現有明顯不同。SSSS亦是一種細菌毒素引起的感染性疾病,由產生剝脫毒素A和B的金黃色葡萄球菌菌株引起,通常發生于新生兒和幼兒,可能是由于兒童免疫系統未發育成熟(抗剝脫毒素抗體效價低)和腎臟清除率低(剝脫毒素從血液中清除的比例低)。SSSS也可能見于免疫抑制狀態或腎功能受損的成年人,罕見情況下甚至出現TSS和SSSS并發于同一患者的病例。Brewer等［14］曾報道一例患者拔牙后出現高熱、彌漫性紅斑、松弛型水皰,其組織病理符合SSSS,通過TSS-1抗體及剝脫毒素B抗體檢測均為陽性,診斷為TSS及SSSS。作者認為,當成人組織病理結果符合SSSS,即顆粒層水皰或裂隙形成、棘層松解、乳頭水腫、輕度炎細胞浸潤時,也需要考慮有無存在TSS可能。

對TSS早期識別是確保迅速實施合理治療的關鍵。美國CDC對TSS的疾病定義用于研究該病時可提供較高準確性,但在臨床診斷方面存在敏感度較低的問題。一些TSS臨床病程可表現溫和,在及時治療下可不出現休克癥狀［15］,而根據CDC的診斷標準,這些病例不會歸類為TSS,當得不到充分治療時可能會增加疾病惡化的風險。TSS從發病到快速進展為多器官衰竭需積極的液體復蘇以及呼吸支持等重癥監護措施,并需通過影像學等措施盡可能尋找感染源,特別是鏈球菌相關TSS。在發現感染源后,外科清創和引流膿腫是疾病初期及后續治療的關鍵,對于存在表皮糜爛、大皰的患者,皮膚創面護理及換藥也很重要。由于TSS早期臨床上常常不能排除膿毒血癥,因此在采集血液及其他標本后,經驗性廣譜抗生素治療應盡快使用。克林霉素可抑制葡萄球菌外源蛋白基因的轉錄,從而抑制TSS相關外毒素的產生,是TSS重要的輔助治療。據報道,聯合使用β-內酰胺類抗生素和克林霉素可改善β-溶血性鏈球菌感染患者的預后［16］。靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)具有抗炎和免疫調節活性,在TSS中應用可促進抗原識別,激活先天免疫系統,以及通過中和抗體抵消超抗原毒素活性。一項評估IVIG對克林霉素治療下鏈球菌TSS患者死亡率影響的Meta分析,結果顯示:聯合IVIG,死亡率從33.7%下降到15.7%［17］。然而,英國一項關于兒童TSS發病率、治療及死亡率的數據表明克林霉素聯合IVIG在臨床上使用率低,即使77%的患兒需重癥監護,但只有20%接受了IVIG治療［18］。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在TSS和SJS/TEN的發病機制中都發揮了作用,TNF-α抑制劑也有個例報道用于最初疑似SJS/TEN的TSS病例［19］,但認為沒有改善患者預后。有研究表明呼吸衰竭、肝衰竭、凝血功能障礙及高齡等是TSS死亡率的主要預測因素［20］。

本例患者經克林霉素、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、亞胺培南抗感染及對癥支持治療后死亡。分析可能存在的死亡原因:①未能早期明確診斷且抗生素使用不及時,患者從發病至使用抗生素治療間隔過長(8日);②輔助治療不充分, 由于治療經驗欠缺,IVIG在治療過程中未及時使用;③患者高齡。

本例報道提示中毒性休克綜合征可在紅斑基礎上發生表皮糜爛,在皮損上可模擬SJS/TEN表現。臨床上需提高對該病的認識,早期識別和及時恰當的處理有可能降低患者的死亡率。