蘆可替尼聯(lián)合羥基脲治療原發(fā)性血小板增多癥引起多發(fā)性皮膚結(jié)核一例

郭丹丹 錢佳燕 黃子慧

南京中醫(yī)藥大學附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,江蘇南京,210014

原發(fā)性血小板增多癥(ET)是一種罕見的慢性骨髓增生性腫瘤,每10萬人中有38～57例確診［1,3］,女性多見,患者年齡多為50～60歲之間［3］,發(fā)病的主要原因是基因突變,其中最常見的是JAK2V617F［4］,羥基脲是該病有效的治療藥物［7］,蘆可替尼是JAK1/2靶向治療藥物［9］,但這兩種藥物會引起結(jié)核或罕見皮膚潰瘍的不良反應［8,9］。筆者查閱文獻發(fā)現(xiàn),目前尚未見關于應用蘆可替尼、羥基脲治療ET引發(fā)結(jié)核性皮膚潰瘍的案例報道,故我們報道的這一例患者有重大意義,患者病情發(fā)展如圖所示(圖1)。

圖1 病程圖

患者,男,72歲。既往有高血壓病史,無惡性腫瘤或慢性炎癥性疾病家族史,結(jié)核接觸史不詳。2020年5月感上腹隱痛不適,腹部B超示:脾腫大,脾內(nèi)稍高回聲(血管瘤?);腹部增強CT示:脾腫大,脾臟血管瘤伴出血?凝血酶原時間15.7 Sec↑、PT國際標準化比率1.33↑、D二聚體1.21 mg/L↑、血小板計數(shù)372×109/L↑,HBsAb:507.82 mIU/ml↑,HBeAb:0.8 S/CO↓,HBcAb:5.6S/CO↑。于2020年5月25日腹腔鏡下行脾切除術。術后病理提示:脾臟組織白髓萎縮,紅髓增生,血竇擴張,竇壁管化,并見髓外造血伴大片出血壞死(圖2),術后第二天血小板計數(shù)471.1×109/L↑,白細胞計數(shù)26.4×109/L↑,予依諾肝素鈉50 mg每日2次抗凝治療,術后第四天血小板計數(shù)588.1×109/L↑,白細胞計數(shù)19.37×109/L↑,加用拜阿司匹林100 mg每日1次口服,術后第七天血小板計數(shù)1147×109/L↑,白細胞計數(shù)20.15×109/L↑,加用硫酸氯吡格雷片75 mg/d口服,血小板計數(shù)仍持續(xù)升高。至2020年6月20日檢查血小板計數(shù)為2256.4×109/L↑,遂行骨髓穿刺,提示造血組織增生活躍,巨核系細胞12～16個/HPF,間質(zhì)淋巴細胞,漿細胞散在,網(wǎng)狀纖維染色示MF-0(圖3),基因突變檢測:JAK2基因V617F突變,診斷為原發(fā)性血小板增多癥,予以羥基脲0.5 g每日2次、蘆可替尼10 mg每日2次治療,1周后,血小板計數(shù)下降為1034.3×109/L↑,4周后,血小板計數(shù)為875×109/L↑,隨后監(jiān)測血小板計數(shù)穩(wěn)定于600×109/L↑左右,病程中患者血栓癥狀不明顯,雙下肢靜脈血流通暢。(血小板計數(shù)變化如圖4所示)

圖2 脾切除后組織病理圖:脾臟組織白髓萎縮,紅髓增生,血竇擴張,竇壁管化,并見髓外造血伴大片出血壞死(HE,×400) 圖3 骨髓穿刺組織病理圖:造血組織增生活躍,巨核系細胞12～16個/HPF,間質(zhì)淋巴細胞,漿細胞散在,網(wǎng)狀纖維染色示MF-0(3a:HE,×200;3b:網(wǎng)狀纖維染色,×200)

圖4 血小板計數(shù)走勢圖 圖5 左鎖骨上淋巴結(jié)B超:左側(cè)鎖骨上IV區(qū)頸動脈鞘旁見范圍約27 mm×14 mm極低回聲區(qū),境界不清,無明顯包膜,內(nèi)部回聲分布不均,后方回聲梢增強,CDFI未及明顯血流信號 圖6 左鎖骨上淋巴結(jié)穿刺組織病理圖:中央可見多核巨細胞,周圍大量干酪樣壞死,及散在類上皮細胞,淋巴細胞和組織細胞等炎性細胞(流式染色,×200)

2021年4月發(fā)現(xiàn)左側(cè)鎖骨上窩多枚無痛性腫塊,B超提示:左側(cè)鎖骨上IV區(qū)頸動脈鞘旁見范圍約27 mm×14 mm極低回聲區(qū),境界不清,無明顯包膜,內(nèi)部回聲分布不均,后方回聲梢增強,CDFI未及明顯血流信號(圖5)。粗針穿刺活檢病理示:中央可見多核巨細胞,周圍大量干酪樣壞死,及散在類上皮細胞,淋巴細胞和組織細胞等炎性細胞,結(jié)合臨床可符合分枝桿菌(如結(jié)核)感染(圖6)。血液檢測結(jié)核感染T細胞實驗:陽性(+),診斷為“淋巴結(jié)結(jié)核”。予以異煙肼0.3 g每日1次、利福平0.45 g每日1次、乙胺丁醇75 mg每日1次、吡嗪酰胺0.5 g每日1次,輔以保肝治療。HREZ方案2個月后,復查淋巴結(jié)明顯縮小,2021年6月起調(diào)整為HR方案(異煙肼、利福平)繼續(xù)抗結(jié)核治療,期間蘆可替尼及羥基脲繼續(xù)服用。

7a、7b:腰背部創(chuàng)面,切開排膿后局部見新鮮切口,基地色暗紅,治療后創(chuàng)面愈合良好;7c:右手部創(chuàng)面,初起局部創(chuàng)面范圍約4 cm×4 cm,色暗紅,肉芽水腫蒼白,有淡紅色滲液,壓痛明顯,治療后創(chuàng)面范圍縮小,約3 cm×2 cm,部分愈合,表面無明顯滲液;7d:右手肘部創(chuàng)面,切開排膿后局部見新鮮切口,膿液稀薄夾有敗絮狀物,基底周圍皮色如常,治療后創(chuàng)面基本結(jié)痂愈合;7e、7f:左側(cè)胸壁創(chuàng)面,局部切開排膿后見新鮮切口,基底色紅,膿液稠厚色黃,肉芽水腫,治療后創(chuàng)面愈合良好

圖7 患者局部病灶治療變化圖

2021年9月起先后發(fā)現(xiàn)右側(cè)手背部、右側(cè)肘部、右側(cè)腰背部及骶尾部多發(fā)性腫塊,部分逐漸紅腫、破損、溢膿。最大病灶位于右側(cè)腰背部腫塊范圍約6 cm×4 cm×4 cm,界限不清,活動度差,中央皮膚破潰,膿液清稀(圖7)。腹部CT示左側(cè)胸壁皮下見團塊影,密度不均,增強后見環(huán)形強化,左側(cè)第十肋骨骨質(zhì)破壞,左腰部及后腰部皮下見團塊影,密度不均,增強后見環(huán)形強化(圖8),右手CT示右側(cè)第五掌骨頭可見多發(fā)小囊樣密度影伴骨質(zhì)破壞(圖9)。右側(cè)腰椎及骶尾骨腫塊細胞學檢查顯示化膿性炎癥,不排除結(jié)核感染(圖10)。創(chuàng)面肉芽組織病理:上皮樣肉芽腫伴凝固性壞死,考慮為結(jié)核性肉芽腫(圖11)。診斷為多發(fā)性皮膚結(jié)核性潰瘍。根據(jù)創(chuàng)面范圍、性狀及發(fā)生部位分別行膿腫切開引流+清創(chuàng)+VSD負壓吸引術/縫合術/局部換藥,分別于2～4周后愈合(圖7)。(末次治療時間:2021年11月20日)。隨訪至今,諸創(chuàng)面愈合良好,無新病灶發(fā)生。患者仍在接受羥基脲和魯索利替尼治療,抗結(jié)核治療于2022年4月停止。

圖8 腹部及腰背部增強CT:A、B示左側(cè)胸壁皮下見團塊影,密度不均,增強后見環(huán)形強化,左側(cè)第十肋骨骨質(zhì)破壞,C、D示左腰部及后腰部皮下見團塊影,密度不均,增強后見環(huán)形強化 圖9 右手增強CT:右側(cè)第五掌骨頭可見多發(fā)小囊樣密度影伴骨質(zhì)破壞

圖10 細胞學檢查:化膿性炎癥,不排除結(jié)核感染(HE,×200) 圖11 創(chuàng)面肉芽組織病理圖:上皮樣肉芽腫伴凝固性壞死(HE,×100)

討論原發(fā)性血小板增多癥(ET)是一種罕見的慢性骨髓增生性腫瘤(MPN)［1］,其特征是血小板增多,血栓/出血事件風險增加,克隆性演變?yōu)槟讣毎诨蚬撬枥w維化［2］。文獻報道,2008-2010年,每10萬人中有38～57例確診ET,并且主要發(fā)生在女性中,其發(fā)病率與年齡呈正相關,大多數(shù)患者的年齡在50～60歲之間［3］,其發(fā)病的主要原因是骨髓中表達的基因突變,最常見的突變是JAK2V617F,它存在于半數(shù)左右的ET患者中,對疾病的發(fā)展有重要作用［4］。ET的臨床表現(xiàn)多種多樣,最常見的物理發(fā)現(xiàn)是脾腫大,有些無癥狀患者僅表現(xiàn)為血小板持續(xù)性增多［3］。骨髓形態(tài)學是診斷的基石。羥基脲是首選的治療藥物［5］,研究發(fā)現(xiàn)長期應用羥基脲會引發(fā)多種皮膚異常,皮膚潰瘍是羥基脲治療的一種罕見但嚴重的長期不良反應,其誘導的皮膚潰瘍通常是小的、邊界清楚的、淺的,具有粘附的黃色纖維蛋白壞死基底［6］。蘆可替尼(INCB018424)是JAK1/2抑制劑,研究表明,蘆可替尼能夠抑制JAK2V617F陽性MPN患者原代細胞及HEL細胞遷移,并通過抑制JAK2介導的信號通路抑制腫瘤細胞MMP-2、MMP-9表達,進而抑制MPN細胞遷移,為靶向治療JAK2V617F陽性MPN提供了理論依據(jù)［7］。但是它對JAK-STAT信號通路的抑制也可以下調(diào)促炎細胞因子,從而導致免疫抑制,最終可導致機會性感染(如結(jié)核病)的風險增加［8］。

結(jié)核性皮膚潰瘍是一種罕見的感染,占肺外結(jié)核的1%～1.5%［9］。該病的治療與全身性結(jié)核的治療相同,最常用的藥物就是異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇(E)或鏈霉素(S),治療包括2個階段。首先是為期8周的強化階段,包括快速減少結(jié)核分枝桿菌的負擔,接下來是持續(xù)9～12個月的延續(xù)階段。局部處理包括膿腫引流、清創(chuàng)、換藥、VSD術等。其中VSD 是一種物理負壓傷口治療手段,增加局部血流量和改善傷口血液微循環(huán)、降低血管通透性、預防細菌生長和傷口感染、刺激細胞增殖和分化,加速肉芽組織的生長。在創(chuàng)面處理的應用中較為廣泛,可顯著提高復雜創(chuàng)面的修復和治療效果［10］。

在本病例中,確診ET治療10個月后(2021年4月)發(fā)現(xiàn)左鎖骨上淋巴結(jié)結(jié)核,考慮蘆可替尼引起的結(jié)核性感染,HREZ方案強化治療8周后淋巴結(jié)明顯縮小,改為HR方案, 3個月后(2021年9月)出現(xiàn)全身多發(fā)性皮膚膿腫、潰瘍,創(chuàng)面組織病理證實結(jié)核性感染。至此,該患者分別發(fā)生了蘆可替尼、羥基脲極為罕見的不良反應,即結(jié)核感染、皮膚反應,且兩者相合,形成結(jié)核性皮膚潰瘍。患者在接受抗結(jié)核治療過程中依然出現(xiàn)新的結(jié)核性病灶(多發(fā)皮膚潰瘍),一方面是羥基脲所誘導,另一方面可能與蘆可替尼免疫抑制相關。因此,ET患者藥物治療密切隨訪至關重要。