化濕行瘀清熱方聯(lián)合曲安奈德治療糜爛型口腔扁平苔蘚的療效及對血清炎癥因子和差異蛋白的影響研究※

張晉弘 張 勇 李立芳 孫勝磊 劉 健 劉曉敏

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院口腔科,河北 石家莊 050030;2.河北省人民醫(yī)院口腔科,河北 石家莊 050051;3.河北省中醫(yī)院口腔科,河北 石家莊 050011;4.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 口腔科,河北 石家莊 050011)

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus,OLP)是臨床常見的慢性口腔黏膜炎癥性疾病,發(fā)病初期口腔黏膜會出現(xiàn)網(wǎng)狀或白色線狀條紋,隨著病情進展會發(fā)生糜爛。由于OLP長期糜爛癥狀具有一定惡變風(fēng)險,因此世界衛(wèi)生組織已將該病列為潛在的口腔癌前病變,應(yīng)早期診斷和治療。但由于該病的病因病機復(fù)雜,目前尚無有效的治療方法。臨床上西醫(yī)主要以免疫調(diào)節(jié)治療,常予全身免疫抑制劑,局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注射或外用[1],雖能較快緩解局部癥狀,但治療后易復(fù)發(fā),且激素類藥物具有一定的不良反應(yīng),不宜長期使用。近年來,中醫(yī)治療因其復(fù)發(fā)率低、副作用小,可以維持遠期療效等優(yōu)勢,成為了治療OLP的研究熱點[2]。根據(jù)臨床實踐和相關(guān)研究可以發(fā)現(xiàn),中藥治療OLP可以調(diào)節(jié)人體免疫功能,抑制炎癥,兼有止痛、鎮(zhèn)靜、收斂等作用[3]。研究發(fā)現(xiàn),OLP患者血清白細胞介素8(IL-8)、正常T細胞表達和分泌因子(RANTES)水平較正常人偏高[4],提示IL-8、RANTES或許是OLP活動性的重要標志。另外,糜爛型OLP病變過程中可導(dǎo)致部分蛋白發(fā)生變化,可表現(xiàn)為人抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、維生素D結(jié)合蛋白(Gc蛋白)異常升高[5],因此AT-Ⅲ、Gc蛋白在治療前后的變化對評估治療方法的效果具有重要意義。本研究采用化濕行瘀清熱方聯(lián)合曲安奈德口腔軟膏治療糜爛型OLP 30例,并與曲安奈德口腔軟膏治療30例對照,觀察臨床療效及對血清IL-8、RANTES水平和AT-Ⅲ、Gc蛋白的影響,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022年7月至2022年12月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、河北省人民醫(yī)院口腔科門診就診的糜爛型OLP患者各20例,按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組30例,男12例,女18例;年齡24～67歲,平均(45.65±0.45)歲;病程1個月～3年,平均(1.45±0.23)年。對照組30例,男11例,女19例;年齡25～68歲,平均(44.65±1.35)歲;病程2.5個月～4年,平均(1.65±0.45)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷:符合《口腔黏膜病學(xué)》中糜爛型OLP診斷標準[6]。中醫(yī)診斷:符合《中西醫(yī)結(jié)合口腔科學(xué)》中濕熱內(nèi)阻型OLP診斷標準[7]。

1.2.2 納入標準 患者全身狀況良好,無高血壓、高血糖及臟器病變;入組前1周已經(jīng)完成牙周潔治;入組前3個月內(nèi)沒有進行OLP相關(guān)治療;患者均知情同意且獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 合并有其他口腔黏膜病者;合并皮膚損傷、急性感染、癌癥或全身性疾病者;重度酗酒、吸煙和其他不良生活習(xí)慣人群;重度牙周病患者;妊娠期、哺乳期和月經(jīng)期女性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予曲安奈德口腔軟膏。將曲安奈德口腔軟膏(澳美制藥廠,醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證號HC20120023)涂抹于病損處,用量以覆蓋全部糜爛病損區(qū)域為度,不可反復(fù)揉擦,每日2次,連續(xù)使用8周。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加化濕行瘀清熱方。藥物組成:茯苓12 g,黃柏10 g,佩蘭10 g,甘草10 g,薏苡仁16 g,蟬蛻10 g,赤芍10 g,紅花9 g,牡丹皮10 g,金銀花12 g,白鮮皮10 g,砂仁(后下)6 g。每日1劑,水煎取汁300 mL,分早、晚2次口服,連續(xù)服用8周。

1.4 觀察指標及方法 ①疼痛情況。治療前后采用疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)評價2組患者疼痛程度。7～10分為重度疼痛,4～6分為中度疼痛,1～3分為輕度疼痛,0分為無疼痛[8]。②病損面積。分別于治療前后統(tǒng)計2組患者口腔糜爛及白紋面積(S)。采用帶刻度的牙周探針進行測量,測量病損糜爛、白紋的最大徑(D1),然后測量與其垂直的糜爛、白紋的最大徑(D2),S=D1×D2,若有多處糜爛面,則計算其總和[9]。③血清IL-8、RANTES、AT-Ⅲ、Gc蛋白水平。治療前后分別取2組患者清晨空腹靜脈血3 mL,離心處理15 min后獲取上清,分裝并標記在已經(jīng)消毒的1.5 mL EP管中,-80 ℃保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-8、RANTES、AT-Ⅲ、Gc蛋白水平。IL-8、RANTES檢測試劑盒來自美國ABclonal公司,AT-Ⅲ、Gc蛋白檢測試劑盒來自英國Abcam公司。④復(fù)發(fā)率。治療結(jié)束后3、6個月對2組患者進行隨訪,統(tǒng)計復(fù)發(fā)率。

1.5 療效標準[9]顯效:充血及糜爛完全消失,白色條紋無或輕微,疼痛完全消失;有效:充血及糜爛面積縮小,白色條紋減少,疼痛減輕;無效:充血及糜爛無變化或增加,白色條紋無變化或增加,疼痛無減輕或加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率96.7%(29/30),對照組總有效率96.7%(29/30),2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),臨床療效相當(dāng),比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后病損面積、疼痛VAS比較 治療后,2組口腔糜爛及白紋面積均較本組治療前縮小,疼痛VAS下降比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后口腔糜爛及白紋面積少于對照組,疼痛VAS低于對照組,比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后病損面積、疼痛VAS比較

2.3 2組治療前后血清IL-8、RANTES水平比較 治療后,2組血清IL-8、RANTES水平均顯著低于本組治療前(P<0.05),且治療組治療后血清IL-8、RANTES水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清IL-8、RANTES水平比較

2.4 2組治療前后血清AT-Ⅲ、Gc蛋白水平比較 治療后,2組血清AT-Ⅲ、Gc蛋白水平均顯著低于本組治療前(P<0.05),且治療組治療后血清AT-Ⅲ、Gc蛋白水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清AT-Ⅲ、Gc蛋白水平比較

2.5 2組復(fù)發(fā)率比較 隨訪3、6個月時治療組復(fù)發(fā)率分別為13.79%(4/29)、17.24%(5/29),對照組分別為20.69%(6/29)、31.03%(9/29),治療組均低于對照組同期(P<0.05)。見表5。

表5 2組復(fù)發(fā)率比較 例(%)

3 討論

目前,OLP的發(fā)病機制尚不明確,認為可能與自身免疫、感染、遺傳、精神神經(jīng)因素及其他自身免疫性疾病等多種因素有關(guān),近年來隨著研究的深入,DNA甲基化、氧化應(yīng)激也被認為參與了OLP的發(fā)病過程[10]。目前臨床上缺乏有效的治療方法,多采用外治和內(nèi)治相結(jié)合的方法。局部使用糖皮質(zhì)激素為外治法的一線方法,曲安奈德是一種中效糖皮質(zhì)激素,具有抗炎、抗過敏、免疫抑制等作用,局部用于口腔黏膜,能在病損部位快速達到有效藥物濃度,消除患者口腔癥狀和不適[11]。

OLP屬中醫(yī)學(xué)“口蕈”“口癬”“口破”等范圍。歷代醫(yī)家對該病均有記載,一般認為是由于情志不遂,氣機不暢,氣血瘀滯,毒邪郁結(jié)于局部而發(fā)。本研究通過系統(tǒng)觀察認為,糜爛型OLP主要是由于脾虛濕盛,風(fēng)熱濕毒之邪侵襲口腔,留著不去,或脾失健運,濕濁內(nèi)生,郁而化熱,濕熱上蒸于口,日久化熱成毒,邪毒蓄積于局部,則引起糜爛充血病變,以脾虛為本,濕熱瘀毒為標,為本虛標實之證。治當(dāng)補虛瀉實,標本兼治,以健脾祛濕、清熱解毒、活血化瘀為基本大法遣方用藥[12]?；瘽裥叙銮鍩岱椒街熊蜍呓∑㈧顫?黃柏清熱利濕,為君藥;金銀花清熱解毒,佩蘭芳香化濕,薏苡仁健脾滲濕,赤芍、牡丹皮涼血清熱,紅花活血化瘀,共為臣藥;白鮮皮燥濕解毒,蟬蛻疏散風(fēng)熱,砂仁化濕開胃,為佐藥;甘草調(diào)和諸藥以為使藥。諸藥合用,使脾虛得健,濕濁得化,熱毒得清,瘀血得去,則疼痛緩解、潰瘍愈合。本研究將該方聯(lián)合局部使用曲安奈德口腔軟膏治療糜爛型OLP取得了滿意的療效,總有效率達96.7%,與單純局部應(yīng)用曲安奈德口腔軟膏相比,聯(lián)合用藥組患者疼痛及病損處白紋、糜爛改善更為明顯,且顯著降低了OLP的復(fù)發(fā)率。

IL-8為重要的炎癥因子之一,其通過與特異性受體相結(jié)合發(fā)生生物學(xué)效應(yīng),與多種疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[13]。IL-8能夠吸引和激活中性粒細胞,使之定向游走到反應(yīng)部位釋放活性產(chǎn)物,導(dǎo)致機體局部炎癥反應(yīng)。EFTHIMIOU P等[14]對158例OLP患者及健康對照人群血清IL-8水平進行檢測,結(jié)果顯示OLP患者血清IL-8水平高于正常對照組,認為IL-8是監(jiān)測OLP患者病情的敏感因子。RANTES是CC趨化因子的一員,有研究結(jié)果表明,OLP上皮固有層內(nèi)大量T淋巴細胞浸潤帶中檢測到RANTES及其受體高表達,同時檢測到這些T淋巴細胞可以釋放多種作用于角質(zhì)形成細胞和炎癥細胞的細胞因子,進一步使OLP向嚴重的方向發(fā)展,因此推測RANTES在OLP的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[15]。課題組前期研究采用聚合酶鏈式反應(yīng)法(PCR)分別檢測OLP患者和正常健康人口腔黏膜組織中IL-8和RANTES的含量,發(fā)現(xiàn)OLP組的IL-8和RANTES含量均顯著高于正常健康組,說明IL-8和RANTES可能是OLP疾病監(jiān)測的重要指標[16]。本研究結(jié)果顯示,治療后2組血清IL-8和RANTES水平均顯著降低(P<0.05),與單純局部應(yīng)用曲安奈德口腔軟膏治療相比,聯(lián)合用藥組降低更為明顯(P<0.05)。

AT-Ⅲ是機體重要的抗凝蛋白,可控制纖維蛋白溶解,同時還可結(jié)合凝血酶,引起凝血酶變性,在多種疾病中表達異常,與腫瘤(尤其是惡性腫瘤)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病有關(guān)[17]。我們研究發(fā)現(xiàn) OLP治療后AT-Ⅲ下降,治療前的高表達可能是因為 OLP 也是一種慢性炎癥反應(yīng)且有癌變傾向,考慮AT-Ⅲ可能參與了糜爛型OLP的發(fā)展。Gc 蛋白是一種由肝臟實質(zhì)細胞分泌的球蛋白,具有運輸和儲存維生素,增強中性粒細胞趨化活性的作用,在組織損傷或發(fā)生炎癥時其血清水平明顯增高[18]。劉健等[5]運用質(zhì)譜法測定化濕行瘀清熱方治療前后OLP患者的差異蛋白,發(fā)現(xiàn)血清AT-Ⅲ、Gc蛋白存在差異表達。胡維力[19]在此基礎(chǔ)上精確檢測了化濕行瘀清熱方治療前后OLP患者AT-Ⅲ、Gc蛋白的具體濃度,發(fā)現(xiàn)治療后AT-Ⅲ、Gc蛋白水平均下降,與本研究結(jié)果一致,且聯(lián)合用藥組AT-Ⅲ、Gc蛋白水平較僅單純局部使用曲安奈德組下降更為顯著(P<0.05)。

綜上所述,化濕行瘀清熱方聯(lián)合曲安奈德治療糜爛型OLP更能有效減輕患者疼痛,促進病損修復(fù),降低復(fù)發(fā)率及血清IL-8、RANTES、AT-Ⅲ和Gc蛋白含量,且治療前后血清IL-8、RANTES、AT-Ⅲ和Gc蛋白含量的變化說明化濕行瘀清熱方在分子水平對OLP的轉(zhuǎn)歸有一定影響,這些細胞因子可考慮作為OLP的生物標記物,為OLP的早期診斷、預(yù)后等提供參考。