感染后咳嗽的發病機制及臨床治療中西醫研究進展

吳 儀 魏雅平 張香玉 才子航 玄振玉

(1.上海中醫藥大學2019級碩士研究生,上海 201203;2.蘇州玉森新藥開發有限公司,江蘇 蘇州 215000)

感染后咳嗽是指在排除慢性呼吸系統疾病既往史和其他原因致咳,且胸片檢查無特殊異常,在呼吸道感染急性期癥狀已消失的情況下,仍存在頑咳、久咳的病癥[1]。感染后咳嗽雖然具有自限性,病程一般不超過2個月,但仍會對患者的日常生活、工作造成困擾[2]。在2009版《咳嗽的診斷與治療指南》中明確將感染后咳嗽劃分為亞急性咳嗽范疇,此后關于感染后咳嗽的臨床研究報道愈來愈多。但目前尚缺乏對感染后咳嗽病因病機的廣泛共識,加之其發病機制復雜多樣[3],臨床上也缺乏特征性意義檢測指標。因此,我們現就感染后咳嗽的發病機制及臨床治療的中西醫研究進行歸納整理,以總結經,驗為感染后咳嗽的治療提供參考。

1 中西醫對感染后咳嗽病機的認識

1.1 西醫對感染后咳嗽發病機制的研究 近年來,現代醫學對感染后咳嗽的發病原因研究發現,其主要是由流感病毒、呼吸道合胞病毒等呼吸道病毒感染所致,部分由百日咳桿菌、肺炎支原體等單一病原體或者多種病原體并發感染[4],其具體發病機制可總結為以下幾點。

1.1.1 上下呼吸道黏膜上皮細胞損傷 現有研究結果顯示,呼吸道黏膜損傷是直接誘發感染后咳嗽的主要原因之一。呼吸道黏膜上皮細胞是機體與外界環境交互的界面,是人體抵御外界侵害的免疫屏障,承擔著修復損傷,傳遞抗原等功能[5]。因此,呼吸道病毒感染的首要靶細胞即為氣道上皮細胞,呼吸道感染后可刺激上皮細胞分泌大量過氧自由基和炎癥趨化因子,誘發氣道炎癥,引發咳嗽[6]。

1.1.2 氣道高反應性 氣道高反應性是在外界刺激下氣道平滑肌出現的異常收縮反應,使得氣道管腔狹窄,阻力增大,從而導致呼吸不暢,其發生的前提是呼吸道上皮細胞損傷,氣道高反應性作用時長與病毒感染后的呼吸道上皮修復所需時間呈正相關,是目前醫藥學界探討的熱點方向之一[7]。有學者研究證實,呼吸道感染后的咳喘模型小鼠、大鼠均存在明顯的氣道高反應性[8-9]。相關研究顯示,呼吸道被膜上神經氨酸酶活性異常,會使M受體功能紊亂甚至喪失,使得膽堿能神經功能亢奮,誘發氣管收縮分泌大量黏液,產生氣道高反應性[10]。

1.1.3 炎癥因素 下呼吸道的一過性炎癥,也可能是出現感染后咳嗽的重要原因。氣道炎癥主要分為感染性炎癥、應變性炎癥、神經源性炎癥三種[11]。隨著神經肽網廣泛存在于呼吸道這一發現問世以來,人們發現感染后咳嗽的發病機制與神經源性炎癥存在密切關聯,因此現階段神經源性炎癥逐漸成為研究的又一熱點[12]。神經源性炎癥是通過神經肽或神經遞質介導的炎癥反應,如P物質(SP)、降鈣素基因相關肽(CGRP)等[13]。相關研究表明,感染后咳嗽患者神經源性介質SP水平較健康人群明顯升高[14-15]。另有研究發現,感染后咳嗽患者較健康人群在吸入神經源性介質SP時更易誘發咳嗽,提示了從氣道神經源性炎癥角度治療感染后咳嗽的可行性[16]。目前,對于CGRP的研究較少,只能說明CGRP與感染后咳嗽的發病機制有關,但還需進一步深入研究[17]。

1.1.4 咳嗽反射敏感性增高 咳嗽反射敏感性增高的特點是對吸入的刺激性物質和呼吸道內源性物質的感覺過敏或者反射異常增強[18]。目前大多數學者認為,外界環境刺激、刺激性煙霧吸入、藥物刺激等都會造成呼吸道對刺激因子敏感性增高,直接引發咳嗽[19-20]。此外,也有研究顯示,神經源性炎性介質一方面通過刺激感受器,增加血管通透性,另一方面興奮神經和腦干咳嗽中樞,下調咳嗽閾值,從而構成咳嗽高敏狀態的惡性循環[21]。

1.1.5 胃食管反流 雖然呼吸道感染疾病本身不會刺激胃食管造成反流,但由于患者咳嗽劇烈用力,引起高腹壓,就有可能誘發或者加重患者原有的胃食管反流病癥,導致咳嗽癥狀出現甚至加劇癥狀。

1.2 中醫對于感染后咳嗽病因病機研究

1.2.1 外感風邪為主因 咳嗽病名起源于《內經》,其中詳細論述了咳嗽的病因、癥狀、證候分類、病理轉歸、治療等。《素問·咳論》中指出咳嗽是“皮毛先受邪氣”“五臟六腑皆令人咳,非獨肺也”,并強調其病機為寒、暑、燥、濕、風、火六淫外邪侵襲肺系,或臟腑功能失調,導致肺系內傷,肺失宣降,肺氣上逆而咳嗽。現代中醫學家結合臨床認為,感染后咳嗽應當歸于中醫學“久咳”“頑咳”范疇,盡管外感表證已解,但外邪未除,肺之宣降功能失調,故咳嗽遷延不愈[22]。國醫大師晁恩祥教授則提出了痰壅氣滯、風邪伏肺致風盛攣急、燥盛傷陰等病因病機[23]。盡管各大醫家對于感染后咳嗽的病因病機存在獨特理解,但均認為風邪乃致病之首要因素,外邪以風邪為首,內生痰瘀之邪,也常見風邪挾他邪,合而致病[24]。

1.2.2 分期辨因 分期辨因是現代中醫學家在總結以往經驗基礎上,歸納總結出的中醫辨證治療感染后咳嗽的一大特色,體現了“因時制宜“的中醫思想精髓。在此基礎上眾多醫學家將感染后咳嗽劃分為外邪留戀期(外邪襲肺)、慢性遷延期(內外合邪)、變生他病期(正虛邪戀)三個階段。

1.2.2.1 外邪留戀期 此時期表邪未除,以風邪為主,寒、熱、燥等外邪合風邪,侵襲肺腑,造成肺失司宣降,肺氣上逆而咳嗽不止。《醫門法律》記載:“六氣主病,風、寒、暑、熱、濕、燥皆能乘肺,皆能致咳。”六淫外邪侵襲皆可致嗽,而風邪為百病之長,風性輕揚且攣急,且多生變化,易侵犯機體陽位,故肺為風邪易感部位。晁恩祥教授提出了風邪可獨立致咳理論,創“風咳”學說,并認為感染后咳嗽應從風論治[25]。《素問·咳論》中載:“蓋皮毛者,肺之合也,皮毛先受邪氣,邪氣以從其合也。”黃振炎教授認為,咳嗽是因邪犯肺系,肺失宣肅,肺氣上逆所致,治療時首先從風立論,以疏散風邪、宣肺止咳,其次從濕立論,以宣肺理氣,最后從虛立論,以扶正祛邪[26]。

1.2.2.2 慢性遷延期 此階段機體正氣損傷,無力祛邪外出,余邪留滯,肺失清肅,津液受損,燥邪內生,內外合邪。《金匱要略》中提及“夫病固疾,加以卒病”,指的就是內外合邪致病。所謂內邪,指的是伏留于人體內的致病因素,如痰飲、瘀血等。外感邪氣是內外合邪致病的重要條件,外感病久治不愈,日久可轉化為內伏之邪,而內邪伏留人體最易致外邪侵襲。因此,內外合邪,膠著難散解,其勢愈盛,則愈傷正,最終導致久咳、頑咳之癥[27-28]。

1.2.2.3 變生他病期 感染后咳嗽久病不愈,患者正氣已傷,氣血虧虛,無力祛除內外之邪,以致遷延影響其他臟腑,從而導致其他疾病。正虛邪戀是變生他病期的主要病因。正虛邪戀指余邪未盡而人體正氣大虛,無力對抗內外邪氣,致使疾病纏綿難愈。

2 感染后咳嗽的中西醫治療研究

2.1 感染后咳嗽的西醫治療 感染后咳嗽為自限性疾病,但對于頑固性咳嗽難以自愈者,則應盡早用藥治療。西醫臨床上目前對于感染后咳嗽的治療主要是以對癥控制為主。

2.1.1 鎮咳藥 鎮咳藥通常以中樞性鎮咳藥為主,其機制是直接作用于延髓咳嗽中樞抑制咳嗽反射,常用藥包括阿片類藥物、α1受體激動劑、海罌粟堿等藥物[29]。但是隨著中樞性鎮咳藥的運用越來越多,其相關不良反應的報道也越來越多,安全性成為了鎮咳藥的首要考慮重點。因此,目前中樞性鎮咳藥多短期運用于治療咳嗽較為嚴重的患者。

2.1.2 口服或霧化吸入激素 激素類藥物具有抗炎抗過敏作用,能夠減輕呼吸道炎癥,解除支氣管平滑肌痙攣,改善氣道高反應性。研究表明,利用霧化吸入布地奈德治療小兒呼吸道病毒感染可以明顯減輕炎癥反應,改善氣道重塑,減輕咳嗽癥狀[30-31]。但是由于糖皮質激素類藥物療效尚不穩定,且具有全身性副作用,故臨床建議只在其他藥物療效極差或無明顯作用下,短期服用糖皮質激素。

2.1.3 抗組胺受體拮抗劑 臨床常用的為H1受體拮抗劑,其可以選擇性與組胺靶細胞上的H1受體結合,發揮抗組胺作用。黏附分子是參與機體炎癥反應和免疫反應的重要成分,抗組胺藥物能抑制黏附分子介導的炎癥反應,從而減輕氣道炎癥,緩解咳嗽[32]。目前臨床中也常用抗組胺藥與鎮咳藥和β2受體激動劑聯用,以進一步提高療效。

2.1.4 白三烯受體拮抗劑 白三烯是具有多種生物活性的脂肪酸,其能夠導致呼吸道上皮破損,引發支氣管平滑肌劇烈收縮從而加劇咳嗽。目前臨床廣泛使用的為孟魯司特,其可聯合中藥、鎮咳藥、抗組胺藥等治療感染后咳嗽,效果明顯,可緩解咳嗽癥狀,降低機體炎性反應,促進免疫功能的恢復,且安全性較高[33-35]。

2.1.5 其他復方制劑 復方甲氧那明包含多種成分,不僅可以減輕咽喉及支氣管炎癥等引起的咳嗽,而且可緩解哮喘發作時的咳嗽,有利于排痰,其治療感染后咳嗽起效迅速,副作用小,療效確切[36]。溴化異丙托品是一種高選擇性的強效抗膽堿藥,松弛支氣管平滑肌作用較強,適用于臨床癥狀較為嚴重,咳嗽劇烈的患者,其作用機制為調節膽堿能神經,減少呼吸道黏液分泌,且大量臨床研究顯示聯用溴化異丙托品和其他藥物效果優于單藥治療[37-38]。

2.2 感染后咳嗽的中醫治療 中醫學在治療咳嗽病癥方面有著悠久歷史和豐富的經驗,中醫辨證施治和個體化治療,兼顧整體與局部,綜合運用內治法、外治法等,取得了良好的治療效果。

2.2.1 辨證施治 辨證施治是中醫治療感染后咳嗽的主要原則,可歸納為以下三個方面。

2.2.1.1 從風論治 通過總結考查大量臨床研究后發現,眾多中醫學家對感染后咳嗽,從風邪立論,以祛風解表、宣肺止咳為法則,取得了良好的治療效果[39-40]。

2.2.1.2 從臟腑論治 《素問·咳論》中提及“五臟六腑,皆令人咳,非獨肺也”。中醫學強調整體觀,風邪侵襲雖直接犯肺,但是其他臟腑功能失司,也會影響“肺主宣降”的功能,以致咳嗽久治不愈,反復發作[41]。《醫學心悟》記載“肺屬辛金,生于已土,久咳不已,必須補脾土以生肺金”,表明補益脾胃對于久咳頑咳已傷肺氣者大有裨益。鐘潔梅[42]認為小兒“肺脾常不足”,從肺脾論治,選取六君子湯,應用培土生金法治療小兒感染后咳嗽,也取得了很好的療效。

2.2.1.3 分期論治 感染后咳嗽患病的不同階段,其病因病機也處于變化之中,因而分期施治成為了中醫治療感染后咳嗽的一大特色。目前針對感染后咳嗽外邪留戀、慢性遷延、變生他病三個階段的治療,要分清標本緩急,急性期重在治標宣肺降逆,慢性緩解期重在扶正固本,兼祛余邪[43]。

2.2.2 中醫內治法 薛貝等[44]系統回顧中藥治療感染后咳嗽的一系列研究發現,中藥治療感染后咳嗽有明確療效,目前主要包括古方經方、自擬方、中成藥三部分。

2.2.2.1 古方經方治療 臨床上使用古方經方治療感染后咳嗽的效果顯著,最為常用的經方為止嗽散、養陰清肺湯、小柴胡湯、麻杏石甘湯、三拗湯、二陳湯、六君子湯、清燥救肺湯等。張艷艷等[45]整理分析近10年止嗽散治療呼吸系統方面疾病,發現臨床上將止嗽散加減配伍運用,可緩解患者咳嗽癥狀,改善肺功能,減輕氣道炎癥。閔冬雨等[46]研究發現,養陰清肺湯用以治療感染后咳嗽,以養陰潤肺,清熱解毒,取得了良好的臨床療效。

2.2.2.2 自擬方治療 臨床上眾多醫者在古方基礎上,加以自研,針對不同的感染后咳嗽患者,予以對應的自擬經驗方治療,也取得顯著療效。鐘巍等[47]采用自擬宣肺利咽抗敏方(藥物組成:炙麻黃、杏仁、射干、枇杷葉、淡豆豉、郁金、浙貝母、防風、烏梅、銀柴胡)治療肺氣失宣、脾濕肝熱型感染后咳嗽可顯著改善患者咳嗽癥狀,且用藥安全。許敏等[48]自擬定咳湯(藥物組成:桑葉、麥冬、制半夏、海蛤殼、海浮石、桃仁、杏仁、防風、神曲、炙甘草)治療燥邪傷肺型感染后咳嗽患者,結果顯示其治療效果明顯優于采用復方甲氧那明膠囊治療。

2.2.2.3 中成藥治療 中成藥相對于中藥湯劑來說,具有攜帶方便、口感好、適用性廣的優點。晁恩祥教授研發蘇黃止咳膠囊具有祛風止咳的作用,臨床使用后發現,其長于緩解咳嗽、咽喉癢痛等證候[49]。卞文青[50]等在金振口服液治療呼吸道合胞病毒引發的感染后咳嗽的研究中發現,金振口服液可通過減輕氣道炎癥、調節咳嗽敏感性從而改善咳嗽癥狀,達到治愈效果。

2.2.3 中醫外治法 中醫除了內服藥物外,還有許多“簡、廉、便、驗”的外治法,如拔罐、刮痧、針灸、穴位敷貼、推拿等,屬于中醫特色療法,具有悠久的歷史和臨床經驗。熊林等[51]觀察穴位貼敷聯合中藥內服治療小兒感染后咳嗽,結果發現能夠明顯減輕小兒日夜間咳嗽程度,縮短病程,提高治愈率,且復發率低。曾沁等[52]運用針刺呼吸補法治療感染后咳嗽,以萊切斯特咳嗽生活質量問卷(LCQ)評分為評價指標,結果顯示能顯著改善患者咳嗽、咯痰、咽癢癥狀,提高LCQ評分,提高患者的生活質量。此外,現代遠紅外技術和透皮給藥技術日益成熟,理論上可以促進局部藥效的吸收,以增強療效。鑒于此,蘇克雷等[53]學觀察研究了紅外止咳貼治療感染后咳嗽的臨床療效,發現臨床總體有效率達到93.33%,鮮見不良反應,治療過程簡便,安全有效。

2.3 中西醫結合療法 在治療感染后咳嗽方面,中醫、西醫各有其優勢及特點,但也各自存在短板與不足,因此中西醫結合治療感染后咳嗽逐漸成為了研究的新方向。王國臣等[54]采用桂枝麻黃各半湯輔助西藥治療感染后咳嗽,結果顯示與單一西藥治療相比,中西醫結合治療可以迅速改善患者癥狀,臨床療效更為顯著,且副作用小。除中醫內服療法聯用西醫治療之外,中醫外治法也可也與西醫聯合治療。黃思云等[55]發現運用刮痧聯合西藥治療上呼吸道感染后咳嗽,結果顯示其療效優于單純西藥治療,能明顯降低炎癥介質水平,改善咳嗽癥狀。這些為中西醫結合治療感染后咳嗽可行性提供了依據。

2.4 三因制宜 三因制宜是《內經》中重要的治療思想,分為因人、因地、因時制宜三個方面,主要見于《素問·五常政大論》《素問·六元正紀大論》《素問·異法方宜論》《靈樞·五變》等篇。三因制宜治療思想是在長期的醫療實踐中形成的,強調了人與生存環境的協調統一,與《內經》的整體觀念一致。中醫學認為,時節氣候、生活環境、體質差異、年齡大小等均對于疾病的產生和發展存在影響,因而在治療上須兼顧氣候、地理、患者三者之間的關系,才能確保療效,體現了中醫的整體觀和辨證論治的特色。三因制宜的核心在于因人制宜,譬如小兒感染后咳嗽與成人感染后咳嗽應在證型、藥量、劑型等方面區分治療。

3 問題與展望

感染后咳嗽的發病率逐漸上升,受到了醫藥學界的重視。綜合近幾年研究,中西醫已經在病因病機、治療方式、治療藥物的研究上取得了一定成果,各具特色與優勢[56]。西醫在感染后咳嗽發病機制方面的研究頗豐,對于認識和治療感染后咳嗽有指導意義,且在治療上西醫能夠對癥治療,短時間內快速緩解疾病癥狀,但存在著治標不治本、副作用較強的弊端。中醫學對于感染后嗽的治療成果也不容忽視,這與中醫學的辨證論治體系、經驗傳承等密不可分。中醫治療療效確切,副作用及不良反應較小,同時改善患者體質,降低復發率,但也存在較多問題,如中藥劑型復雜,不夠簡便高效,使用順應性差等。因此,為了更好地發揮治療優勢,揚長避短,除了拓展中西醫結合治療的新思路外,中醫學更應該深入研究如何完善感染后咳嗽的統一辨證分型治療,明確病因病機,使診斷治療、療效評價規范化。同時將中醫理論和現代醫學研究方法相結合,以促進中醫藥制劑與治法向便捷、高效、價優的方向發展。小兒感染后咳嗽的特殊性問題有待進一步引起重視。因兒童呼吸、神經及免疫系統發育不成熟,感染后咳嗽為嬰幼兒慢性咳嗽的主要原因[57]。同時,小兒藥物與劑型皆須與成人區分,不可依靠單純的減量服用成人感染后咳嗽藥物,并且兒童對于藥物治療普遍存在抵抗心理,不利于減輕患兒病癥。因此,加大有關小兒感染后咳嗽研究,研制出針對小兒感染后咳嗽的藥物,勢在必行。