先天性外胚層發育不良一家系基因突變檢測

紫 薇 葛新紅 馬迎東 劉玲玲 周 鎂

1寧夏醫科大學,寧夏銀川,750003;2寧夏醫科大學總醫院,寧夏銀川,750003

臨床資料先證者,男,49歲。因“全身毛發稀疏、無汗液分泌伴部分牙齒缺如49年”就診。 現病史:先證者自訴在出生時全身水腫、無毛發,易哭鬧,出生2天后水腫逐漸消退,隨后全身皮膚反復脫屑,伴間斷性發熱(體溫不詳),伴腹瀉、嘔吐,曾多次就診當地醫院及衛生所,診斷不詳,先后予以多種抗生素及中藥治療無明顯療效,于1歲時上述癥狀逐漸緩解。約4歲時開始出牙(共8顆牙齒,至今未更換過牙齒),頭皮逐漸有新生稀疏毛發長出。先證者長期怕熱,無汗液分泌,皮膚干燥,雙眼干澀,環境溫度升高時自覺癥狀加重。于2022年2月11日就診于我科門診,考慮“先天性外胚層發育不良”,進一步完善皮膚組織病理學和基因檢測。 既往史:先證者10年前曾患“肺部感染、腎病綜合征、脂肪肝、膽囊壁增厚”,現肺部感染已治愈。 家族史:先證者母親有類似病史、風濕性心臟病、三尖瓣和主動脈瓣膜置換術后;先證者女兒部分牙齒缺失,智力評級為智力二級殘疾(圖1)。先證者父母非近親結婚。

圖1 先證者家系圖

皮膚科檢查:頭發稀疏,頭頂部、兩側顳部頭發缺如,眉毛、腋毛和外陰部毛發稀少;鼻梁凹陷;上牙槽可見四顆尖牙,三顆義齒;下牙槽可見三顆磨牙,部分牙齒呈黑褐色或錐形;軀干及四肢未見毳毛,雙手指甲甲床發白(圖2)。先證者女兒牙齒發育不良,形狀為錐形,部分牙齒缺失(圖3)。

2a～2e:鼻梁塌陷,眉毛缺如,頭頂部、兩側顳部及枕部頭發稀少;2f～2h:牙齒稀疏,上牙槽可見四顆尖牙,三顆義齒,下牙槽可見三顆磨牙,部分牙齒表面呈黑褐色;2i、2j:軀干、雙上肢皮膚未見毳毛;2k:雙手指甲甲床發白

圖3 先證者女兒牙齒表現(患者提供) 3a、3b:患者女兒牙齒發育不良,形狀為錐形,部分牙齒缺失 圖4 先證者右上肢皮膚組織病理 4a:表皮角化過度,未見皮膚附屬器(HE,×100);4b:真皮層血管周圍少量淋巴細胞浸潤(HE,×400)

皮膚組織病理學表現:先證者(右上肢)皮膚組織,表皮網籃狀角化,真皮層血管周圍少量淋巴細胞浸潤,未見皮膚附屬器(圖4)。

基因檢測結果及分析:通過對疾病相關基因的測序分析,發現先證者突變位點為EDA c.463C>T(p.R155C),即EDA基因有1個半合子突變,在463號核苷酸由胞嘧啶C變為胸腺嘧啶T(c.463C>T)的半合子突變,導致第155號氨基酸由精氨酸變為半胱氨酸(p.R155C),為錯義突變。該變異對應的表型是X連鎖少汗性外胚層發育不良、X連鎖選擇性牙齒發育不全1型,根據美國醫學遺傳學與基因組學會(The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)發布的變異解讀指南,該變異初步判定為疑似致病性變異。經Sanger驗證,先證者母親及女兒該位點雜合變異,先證者父親該位點無變異。先證者另一可疑變異位點PRKD1 c.535+3A>G(splicing),經查詢該位點位于內含子位置,該變異對應的表型是先天性心臟缺陷和外胚層發育不良,根據ACMG指南,該變異初步判定為臨床意義未明。經Sanger驗證分析,先證者母親的該位點為雜合變異,先證者父親及女兒該位點無變異。而以上變異的來源是先證者母親(圖5)。

5a:致病突變位點EDA c.463C>T(p.R155C);5b:可疑突變位點PRKD1 c.535+3A>G(splicing)

最后診斷:先天性外胚層發育不良。

討論外胚層發育不良(ectodermal dysplasia,ED)是指一組罕見的異質先天性疾病,影響外胚層結構的正常發育,包括皮膚、頭發、牙齒、指甲和小汗腺等［1］。臨床上通常根據小汗腺發育是否正常將ED分為少汗型(無汗型)ED和有汗型ED［2］。少汗型外胚層發育不良(hypohidrotic etcodermal dysplasia,HED)是ED最常見的形式［3］,大多為X連鎖遺傳,是由X染色體上外異蛋白A(ectodysplasin A,EDA)基因的致病變異引起的,EDA信號通路在胚胎外胚層發育中起重要作用［4］,EDA基因突變導致外異蛋白A1(ectodysplin A1,EDA1)的缺失或功能障礙,從而形成典型的少毛癥、缺牙和少汗或無汗三聯癥［5］。

在一項為期5年的對X-連鎖的少汗性ED(XLHED)患者的自然史研究［6］證實,XLHED的女性患者與男性患者相比癥狀更輕,但女性患者均表現相關的癥狀。在此病例中,先證者的癥狀比其母親的癥狀更加明顯,先證者女兒存在牙齒缺失及牙齒錐形改變,智力亦受到影響。其他與XLHED相關的問題,如乳房發育不足及其影響(母乳喂養困難和社會心理問題)在EDA突變的女性攜帶者中也很常見［7］,我們在詢問先證者病史過程中了解到其母親也曾存在母乳喂養困難。

對這種罕見疾病的產前診斷可為終止妊娠提供基礎［8］。產前診斷要結合病史、家族史、非侵入性超聲檢查結果和產前基因檢測［5］。李亮等［9］報道了一例29歲有ED家族史的女性患者,在其第三、四次懷孕時接受了胎兒基因檢測及牙胚超聲檢查,發現胎兒存在EDA基因突變及牙胚結構的異常,最終選擇終止妊娠。而產前診斷為產前治療提供了可能［8］。在Margolis等［10］的研究中,將重組外胚層發育不良蛋白(Fc:EDA1)注入犬模型受影響胎兒的羊水中,并在犬胎兒牙胚及毛囊等發育的關鍵時期進行多次重組蛋白的治療,可明顯改善新生犬的癥狀。在Schneider等［11］的一項報道中,他們在孕婦妊娠中晚期將Fc:EDA1通過羊膜腔給藥治療受影響的胎兒,發現第33周(雙胞胎)和第39周(單胎)嬰兒出生后能夠正常出汗,并且在嬰兒14～22月齡時與XLHED相關疾病并未發展。雖然羊膜穿刺術過程中會有一定概率導致孕母體和胎兒因手術創傷或醫源性細菌感染而流產［12］,但筆者認為產前治療仍為此類患者提供生育健康后代的可能性。

與先證者的交談過程中,我們了解到該疾病對患者的工作及生活產生巨大的影響。患者因喪失排汗功能而無法耐受高強度的工作,以及牙胚發育不良無法進行義齒的完全矯正,從而影響了咀嚼等基本的口腔功能,且因患者腺體發育缺陷,肺部感染的幾率增加。此前先證者對該疾病并不了解,對女兒智力發育的影響讓其抱憾終生。我們建議先證者在生活中盡量避免高溫環境,采用各種散熱措施,并避免感染發生。另外,我們已經明確先證者EDA基因有一個半合子突變EDA c.463C>T(p.R155C),鑒于該疾病的遺傳特點,建議先證者的親屬如有生育后代的需要,可先行基因檢測或產前診斷,以提高孕育健康后代的概率。