Dowling-Degos病伴非毛囊性炎性丘疹一家系研究

賈鳳銘 王真真 于功奇 陳聲利 吳 梅 劉 紅

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院) ,山東省皮膚病性病防治研究所,濟南,250022

1 臨床資料

先證者,男,30歲。周身皮疹伴癢12年,以皺褶部位為重。先證者自青春期開始出現紅色扁平丘疹,且不斷有新發丘疹出現,遺留明顯的色素沉著和色素減退斑。皮損最先出現在腋窩、肘窩褶皺處,隨后出現軀干、臍周、下肢(圖1a～1c)。皮損有輕度瘙癢,遇熱出汗后瘙癢加重。先證者親屬共4人有不同程度的類似癥狀,家系中每代均有類似患者(圖2)。家系成員臨床表現見圖3。皮膚科查體:雙側腋下、臍周見散在紅色炎性丘疹、淡褐色色素沉著斑;前胸部廣泛分布的色素沉著斑;腹部見泛發色素減退斑。四肢散在紅色丘疹及色素沉著斑。自述曾接受抗過敏治療,無明顯好轉。先證者既往體健,血常規未見異常。取材前胸炎性丘疹,組織病理學結果示:表皮棘細胞層部分萎縮變薄,表皮突延長,見角囊腫結構,真皮淺層血管周圍見少許單一核細胞(圖1d)。基于明顯的遺傳傾向,采集先證者及其家族成員外周血樣本(編號為A1-A5,B1-B3),提取DNA,將先證者及其父母共三人DNA樣本進行全外顯子測序(whole-exome sequencing,WES),其中編號為A1樣本作為正常人對照同送WES。WES結果顯示在編號A4和B3的DNA樣本KRT5基因外顯子1上存在一無義雜合突變,可以導致過早出現終止密碼子(c.14C>A; p. Ser5*)。在A1和A5中未發現該突變。其余家系成員DNA樣本使用Sanger測序驗證,證實在其余三例患者A2、B1、B2 DNA樣本中也存在相同突變(圖4)。通過搜索人類基因突變數據庫(HGMD),KRT5基因的c.14C>A;p. Ser5*突變被確定為Dowling-Degos病 (Dowling-Degos disease,DDD) 的致病突變。根據臨床特征和遺傳分析,先證者及其家族受累者被診斷為DDD。囑患者皮損避光,未行特殊治療,隨訪中患者皮損未見明顯變化。

圖1 先證者臨床表現和組織病理學檢查結果 1a～1c:前胸、雙側腋下散在炎性丘疹、色沉;腹部見色素減退斑;1d:表皮棘細胞層部分萎縮變薄,表皮突延長,見角囊腫結構,真皮淺層血管周圍見少許單一核細胞(HE,×40) 圖2 先證者家系圖 黑色圖形表示發病者,編號B3患者為此家系先證者

3a、3b:腋下、前胸、上肢均見深色色素沉著斑,無明顯瘙癢;3c、3d:頸前、腹部散在淡褐色色沉,無明顯瘙癢;3e、3f:腋下、乳房下緣見炎性丘疹,軀干、四肢均見泛發色素減退斑,自感明顯瘙癢;3g、3h:腋下、軀干見少量炎性丘疹和色素減退斑

圖4 家系成員KRT5基因Sanger測序結果

2 討論

Dowling-Degos病(Dowling-Degos disease,DDD),又稱為褶皺部位網狀色素異常、屈側網狀色素異常,是一種罕見的常染色體顯性遺傳的色素異常性疾病,于1954年被首次描述［1］。該病常于青春期前后開始出現皮損表現,男女均可發病,臨床表現主要為褶皺部位的對稱性網狀色素沉著、頸部背部黑頭粉刺和口周凹陷性瘢痕,皮損多始于腋窩、腹股溝區等浸漬間擦部位,后逐漸發展,累及面頸部、乳房下、軀干、四肢,有時還會累及外陰等部位,可見伴發化膿性汗腺炎。目前已經發現DDD的致病基因包括KRT5、POFUT1、POGLUT1和PSENEN［2-4］。DDD的鑒別診斷包括短暫性棘層松解性皮膚病、Darier病、伴色素沉著過度的大皰性表皮松解癥,以及組織病理學表現以棘層松解為特征的DDD的一種罕見變體Galli-Galli［5］。DDD在臨床上可分為經典型和泛發型。經典型DDD表現為屈曲部網狀色素沉著過度,而泛發型DDD表現為軀干和四肢廣泛色素沉著過度,伴有或不伴有色素減退斑。該家系中患者的臨床特征在表1中總結。通過觀察此家系臨床表現我們發現:(1)所有患者均自青春期末期開始發病,初起癥狀較輕,僅在腋下、乳房下緣(女性)等皺褶間擦部位見少量炎性丘疹。在成年后隨時間推移皮損面積擴大,在屈側軀干、四肢出現色素減退和色素沉著斑。并且在老年患者(見圖2中A2、A3患者)中僅見局限在褶皺部位的色素沉著性丘疹及斑片,提示DDD癥狀及臨床分型可能與患者的年齡存在相關性。(2)既往文獻報道DDD皮損多無自覺癥狀,可伴發毛囊性丘疹。而本家系中患者炎性丘疹未見明顯毛囊性,分布位置多在大小汗腺密集處如腋下、臍周、乳房,且伴有較明顯瘙癢感,丘疹嚴重程度與年齡和汗腺功能存在相關性:汗腺分泌功能旺盛患者丘疹和瘙癢程度較嚴重(見圖2中B1、B2、B3患者),而A2、A3患者自述瘙癢不明顯。提示該家系青年患者的瘙癢性丘疹可能與大小汗腺分泌功能旺盛有關。

表1 該家系臨床信息匯總

對于DDD的治療,目前還沒有較為有效的手段。盡管觀察到日照及出汗可以誘發本病加重,但是有個案中,局部或者系統性使用維A酸類藥物治療DDD患者,均未見明顯好轉［6］。局部使用糖皮質激素和氫醌效果也不佳［7］。強脈沖光和剝脫性鉺激光可以用于局部色素沉著的清除,有一定療效［8］。作為一種毀容性遺傳病,DDD并不影響健康及預期壽命,在臨床診療中應關注緩解患者的焦慮擔憂情緒,必要時可以進行產前咨詢以避免相關突變位點的遺傳。