第五批全國(guó)名老中醫(yī)治療失眠用藥規(guī)律分析*

李美潔，邱林杰，任 燕，李紀(jì)新，栗文婕，張 晉

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；3.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024）

失眠是以入睡困難、睡眠維持障礙等癥狀為特征的疾病[1]。研究顯示，失眠會(huì)使抑郁、軀體化癥狀的發(fā)病率上升[2]，還與原發(fā)性高血壓、2型糖尿病等疾病的發(fā)生密切相關(guān)，給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)了巨大的影響[3]。目前，對(duì)于失眠的治療多以心理、藥物、物理、中醫(yī)藥治療為主[4]。然而心理治療效果緩慢，藥物治療副作用較大，不宜長(zhǎng)期使用，物理治療仍缺乏大樣本研究，因此中醫(yī)藥治療就凸顯出其特色優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥能夠個(gè)體化、安全、有效的治療失眠[5]。

全國(guó)名老中醫(yī)是中醫(yī)藥文化的領(lǐng)軍者，他們從醫(yī)數(shù)十載，積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，形成了許多診療理論及經(jīng)驗(yàn)方。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘探究名老中醫(yī)臨床治療失眠的用藥規(guī)律，可以為中醫(yī)藥治療失眠提供新思路，為新藥研發(fā)提供潛在可能性。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 篩選“第五批國(guó)家級(jí)全國(guó)名老中醫(yī)”734人，通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以“名老中醫(yī)姓名”“失眠”“不寐”等為檢索詞進(jìn)行搜索，以中國(guó)知網(wǎng)為例，檢索式為“名老中醫(yī)姓名”AND“失眠OR不寐”，依次進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年6月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）患者年齡≥18歲；（2）主要診斷為失眠；（3）處方組成、劑量明確；（4）服藥方式為口服中藥湯劑；（5）經(jīng)驗(yàn)類(lèi)、病案類(lèi)或不包含其他療法且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床試驗(yàn)類(lèi)文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）因其他疾病導(dǎo)致的失眠或合并中風(fēng)、癌癥等疾病者；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制研究、會(huì)議類(lèi)、綜述類(lèi)文獻(xiàn)；（3）同一方劑或方藥組成、劑量均相同的處方僅保留其一；（4）聯(lián)合用藥或單味藥物治療的文獻(xiàn)；（5）復(fù)診處方。

1.4 數(shù)據(jù)處理 參考2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]、全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]、《中華本草》[8]對(duì)藥物名稱(chēng)、四氣五味、歸經(jīng)及功效分類(lèi)進(jìn)行規(guī)范化處理，如懷山藥、山藥統(tǒng)一為山藥，但川牛膝、懷牛膝功效差別較大，仍歸為不同藥物統(tǒng)計(jì)；因?yàn)椴煌谥品椒ㄋ幬镄晕?、功效不同，故歸為不同藥物，如生地黃統(tǒng)一為地黃，熟地黃仍為熟地黃。以上步驟均有雙人雙機(jī)位同時(shí)進(jìn)行，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。

1.5 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用Excel 2021錄入符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥處方，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)藥物頻數(shù)、四氣五味、歸經(jīng)及功效分類(lèi)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。運(yùn)用SPSS Modeler 18.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，運(yùn)用SPSS Statistics 25.0進(jìn)行聚類(lèi)分析和因子分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 共檢索到199位名老中醫(yī)，1 107篇文獻(xiàn)；剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余592篇；經(jīng)數(shù)據(jù)篩選，最終納入114位名老中醫(yī)的184篇文獻(xiàn)，共計(jì)231份處方。

2.2 中藥頻數(shù) 231份處方中的中藥，經(jīng)過(guò)規(guī)范名稱(chēng)后，共獲得255味中藥，總使用頻數(shù)為3 148。使用頻數(shù)≥35的藥物共27種，設(shè)定為高頻藥物。其中排前5的高頻藥物為酸棗仁（140）、茯苓（102）、白芍（86）、柴胡（84）、首烏藤（80）。（見(jiàn)表1）

表1 231 份處方中治療失眠的高頻藥物 （頻數(shù)≥35）

2.3 中藥性味歸經(jīng) 255味中藥的四氣以寒性（1 057）、平性（981）、溫性（944）為主；五味以甘味（1 791）、苦味（1 309）、辛味（949）為主；歸經(jīng)以心經(jīng)（1 610）、肝經(jīng)（1 587）、脾經(jīng)（1 353）為主。（見(jiàn)圖1）

圖1 中藥四氣五味及歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.4 中藥功效分類(lèi) 對(duì)255味中藥進(jìn)行功效分類(lèi)，共計(jì)19種功效，使用頻數(shù)較高的功效類(lèi)別分別為補(bǔ)虛藥（1 392）、安神藥（945）、化痰止咳平喘藥（207）、活血化瘀藥（134）、化濕藥（111）。（見(jiàn)表2）

表2 231 首處方中藥物功效分類(lèi)

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用SPSS Modeler 18.0對(duì)231份處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度80%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，得到20組藥物組合，其中最大支持度34.632%，最小支持度10.345%，提升度均大于1。（見(jiàn)表3）為直觀展現(xiàn)藥物間復(fù)雜關(guān)系，繪制頻數(shù)≥35的核心藥物共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖。（見(jiàn)圖2）

圖2 高頻藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)化模型

表3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.6 高頻藥物聚類(lèi)分析 運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，對(duì)27味高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析并繪制樹(shù)狀圖。（見(jiàn)圖3）當(dāng)平方歐式距離為21時(shí)，聚類(lèi)結(jié)果穩(wěn)定，獲得核心聚類(lèi)方8項(xiàng)。（見(jiàn)表4）

圖3 高頻藥物聚類(lèi)分析

表4 高頻藥物聚類(lèi)方

2.7 高頻藥物因子分析 因子分析是以最少的信息丟失，將原始眾多變量綜合成較少的幾個(gè)綜合指標(biāo)，以達(dá)到有效降維的目的，與聚類(lèi)分析屬于不同類(lèi)型的數(shù)據(jù)挖掘方法。兩者能夠出現(xiàn)相似的結(jié)果，互為對(duì)照。運(yùn)用SPSS Statistics 25.0進(jìn)行高頻藥物因子分析，結(jié)果顯示KMO=0.565＞0.5，巴特利特球形度檢驗(yàn)P＜0.001，說(shuō)明變量間相關(guān)性良好，符合進(jìn)行因子分析的標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)主成分分析法提取數(shù)據(jù)，凱撒正態(tài)化最大方差法旋轉(zhuǎn)得到高頻藥物旋轉(zhuǎn)因子空間成分。（見(jiàn)圖4）在11次迭代后收斂為11個(gè)公因子，累積貢獻(xiàn)率為65.271%，說(shuō)明可涵蓋大部分信息，通過(guò)因子旋轉(zhuǎn)的方式可將一個(gè)變量值在盡可能少的因子上有較高的載荷，同時(shí)載荷系數(shù)絕對(duì)值越大，說(shuō)明在該變量中該因子作用越大，從而提取各公因子主要組成藥物。（見(jiàn)表5～6）

圖4 高頻藥物旋轉(zhuǎn)因子空間成分

表5 高頻藥物旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣

表6 高頻藥物公因子

3 討論

失眠在中醫(yī)學(xué)中可歸為“不寐”“目不瞑”范疇?！鹅`樞·邪客》有言：“則衛(wèi)氣獨(dú)衛(wèi)其外，行于陽(yáng)，不得入于陰。行于陽(yáng)則陽(yáng)氣盛，陽(yáng)氣盛則陽(yáng)蹺陷，不得入于陰，陰虛故目不瞑。”表明失眠與陰陽(yáng)關(guān)系密切，主要由飲食、情志、勞逸等病理因素導(dǎo)致陰陽(yáng)不相交而發(fā)病，治療當(dāng)以補(bǔ)虛瀉實(shí)、調(diào)整臟腑陰陽(yáng)為原則[9]。

3.1 棗仁茯苓安心神，柴胡白芍舒肝郁 分析高頻藥物可知，名老中醫(yī)在臨床治療失眠時(shí)的常用藥有酸棗仁、茯苓、白芍、柴胡、首烏藤等。酸棗仁寧心安神，養(yǎng)心補(bǔ)肝。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其“養(yǎng)心、安神、斂汗，為之上品”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁中的黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)、生物堿類(lèi)等物質(zhì)具有鎮(zhèn)靜、催眠的作用[10]。茯苓健脾寧心，與酸棗仁同為酸棗仁湯中的主要藥物，是治療失眠的重要方劑[11]。白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽(yáng)。現(xiàn)代研究表明，白芍具有鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜作用，其中的芍藥苷能夠抑制大腦皮層而延長(zhǎng)睡眠時(shí)間[12]。柴胡是臨床治療中的常用藥，可應(yīng)用于多種疾病的治療?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗炎、抑制中樞神經(jīng)、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、免疫調(diào)節(jié)、抗菌、抗病毒等多種作用，其柴胡制劑能夠通過(guò)抑制中樞神經(jīng)而產(chǎn)生易睡的效果[13]。首烏藤，別名夜交藤，具有養(yǎng)血安神、祛風(fēng)通絡(luò)的作用。《本草正義》記載其“治夜少安寐”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，首烏藤中的總黃酮、首烏藤苷類(lèi)等成分能夠改善睡眠[14]。

3.2 寒藥為主平次之，味多甘苦心經(jīng)歸 中藥性味、歸經(jīng)數(shù)據(jù)分析可知，名老中醫(yī)在用藥時(shí)以寒性、平性、溫性藥為主。寒性藥能夠清熱瀉火，滋陰除蒸，清心開(kāi)竅，如知母、黃芩、柴胡等；平性藥無(wú)明顯寒熱溫涼之分，藥性平和，作用緩和，如酸棗仁、炙甘草、柏子仁等；溫性藥能夠溫里散寒，溫陽(yáng)利水，暖肝散結(jié)，如遠(yuǎn)志、五味子、延胡索等。歸經(jīng)以心、肝、脾經(jīng)為主?！鹅`樞·邪客》言：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也。”《靈樞·本神》有言，“肝藏血，血舍魂”，“脾藏營(yíng)，營(yíng)舍意”。這均說(shuō)明了心、肝、脾與睡眠的緊密聯(lián)系。本研究結(jié)果與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)失眠的認(rèn)識(shí)基本一致，認(rèn)為其病位主要在心，與肝、脾、腎相關(guān)[15]。五味以甘、苦、辛為主，其中甘味入脾，苦味入心，辛味可疏肝行氣。

3.3 虛證為主痰瘀濕，補(bǔ)虛瀉實(shí)需辨清 中藥功效分類(lèi)結(jié)果分析可知，名老中醫(yī)治療失眠以補(bǔ)虛藥為主，其次是安神藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、化濕藥等，說(shuō)明名老中醫(yī)認(rèn)為本病有虛有實(shí)，且虛證失眠者為多，實(shí)證多與痰、瘀、濕有關(guān)，治療當(dāng)補(bǔ)虛瀉實(shí)。

3.4 對(duì)藥角藥關(guān)聯(lián)強(qiáng)，搭配使用功效多 將名老中醫(yī)所用藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到了20組藥物組合，包括8組對(duì)藥和12組角藥。常用的對(duì)藥功效以養(yǎng)心安神、重鎮(zhèn)安神、養(yǎng)陰潤(rùn)肺、清心除煩為主。首烏藤和酸棗仁同為養(yǎng)血安神藥，以味甘，性平，入心、肝二經(jīng)為主，搭配使用可加強(qiáng)養(yǎng)血補(bǔ)肝、寧心安神的作用，同時(shí)“首烏藤-酸棗仁”在高頻藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)化模型中關(guān)聯(lián)度也是最強(qiáng)的；“牡蠣-龍骨”“柏子仁-酸棗仁”“五味子-酸棗仁”是治療失眠的常用藥對(duì)，具有重鎮(zhèn)安神或養(yǎng)心安神的作用[16]?，F(xiàn)代藥理研究[17]表明，牡蠣、龍骨均有鎮(zhèn)靜作用，搭配使用可用于治療陰虛陽(yáng)亢導(dǎo)致的失眠。酸棗仁、柏子仁同用，主入心、肝經(jīng)，能夠斂肝養(yǎng)心；酸棗仁、五味子搭配，肝腎同調(diào)，能夠除煩安神。三藥也是天王補(bǔ)心丹中的主要組成藥物。角藥中置信度較高的“川芎-首烏藤-酸棗仁”組合行氣活血，寧心安神；“知母-川芎-酸棗仁”組合養(yǎng)血調(diào)肝，清熱除煩；“遠(yuǎn)志-首烏藤-酸棗仁”組合交通心腎，養(yǎng)血安神；“陳皮-柴胡-酸棗仁”組合理氣解郁，寧心安神。

3.5 聚類(lèi)因子相對(duì)照，依證選方療失眠 結(jié)合高頻藥物聚類(lèi)分析及因子分析結(jié)果探索名老中醫(yī)治療失眠的組方規(guī)律，二者結(jié)果互為對(duì)照。C1組（龍骨、牡蠣、甘草、茯神）和F2組（龍骨、牡蠣）均包含龍骨-牡蠣藥對(duì)。C1組在其基礎(chǔ)上增加茯神、甘草以加強(qiáng)安神的作用，并緩和藥性。C2組（合歡皮、郁金）中合歡皮解郁安神，活血消腫；郁金活血止痛，行氣解郁。兩者搭配使用共奏行氣活血、解郁安神之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)合歡皮還有抗焦慮、抑郁的作用[18]，可為臨床治療氣滯血瘀所導(dǎo)致的失眠伴焦慮、抑郁提供新思路。C3組（白芍、當(dāng)歸）和F6組（白芍、當(dāng)歸、黃連）組成基本相同，白芍、當(dāng)歸是四物湯、逍遙散、柴胡疏肝散等經(jīng)典方劑中的重要組成部分，同時(shí)這些方劑也是從肝出發(fā)治療失眠的常用方劑[19]。該藥物組合可作為基礎(chǔ)藥對(duì)與其他藥物聯(lián)合使用，適用于肝郁氣滯、肝火擾心、肝血不足等多種證型。C4組（川芎、知母、酸棗仁、首烏藤）與F7組（川芎、知母）組成基本相同，C4組在川芎、知母的基礎(chǔ)上加入了使用頻率最高的對(duì)藥“首烏藤-酸棗仁”。所形成的藥物組合中雖只含有四味藥，卻還包含了對(duì)藥“知母-酸棗仁”和角藥“知母-川芎-酸棗仁”。其中酸棗仁、川芎、知母是酸棗仁湯中的基礎(chǔ)藥物，適合治療肝血不足、虛熱內(nèi)擾所導(dǎo)致的失眠。C5組（麥冬、五味子、地黃、百合、丹參、柏子仁）是在百合地黃湯的基礎(chǔ)上加入麥冬、五味子、丹參、柏子仁，有天王補(bǔ)心丹合用百合地黃湯之義。兩者均是治療失眠的常用方劑，故該藥物組合適合陰虛內(nèi)熱型失眠。C6組（柴胡、黃芩、炙甘草）與F10組（柴胡、黃芩）藥物組合均為小柴胡湯的組成部分，小柴胡湯是治療膽熱內(nèi)郁型失眠的基本方[20]，故可以該藥物組合為基礎(chǔ)與其他藥物合用治療膽熱內(nèi)郁、熱擾心神所致的失眠。C7組（黃連、梔子）中黃連清熱燥濕，瀉火解毒，主入心經(jīng)清心火；梔子清瀉三焦火熱。二藥合用清熱瀉火，除煩安神的力量更強(qiáng)，適合心火亢盛擾動(dòng)心神所致的失眠。C8組（遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓、陳皮）是在F4組（遠(yuǎn)志、石菖蒲）基礎(chǔ)上加入茯苓、陳皮。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明遠(yuǎn)志具有提高記憶力、鎮(zhèn)靜安神、抗抑郁等作用。遠(yuǎn)志與石菖蒲配伍是治療失眠的常用藥對(duì)，具有化痰安神的作用[21]。遠(yuǎn)志與茯苓、陳皮合用，可增強(qiáng)健脾化痰、寧心安神的效果，適合痰濁蒙竅所導(dǎo)致的失眠。

4 結(jié)論

全國(guó)名老中醫(yī)治療失眠的重用補(bǔ)虛藥與安神藥，常用甘寒之品，使用頻數(shù)較多的為歸心、肝、脾經(jīng)的藥物。通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)分析和因子分析可得出名老中醫(yī)常用對(duì)藥、角藥和聚類(lèi)方，從中可發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)治療失眠多以陰虛陽(yáng)亢、氣滯血瘀、肝血不足、肝郁氣滯、陰虛內(nèi)熱、膽熱內(nèi)郁、心火亢盛、痰濁蒙竅為主要證型。本研究通過(guò)挖掘全國(guó)名老中醫(yī)治療經(jīng)驗(yàn)，希望為臨床治療失眠提供經(jīng)驗(yàn)及數(shù)據(jù)支撐，但本研究仍存在一定不足，所納入的文獻(xiàn)并未進(jìn)行證型分類(lèi)且均來(lái)自于數(shù)據(jù)庫(kù)中所發(fā)表的文章，所形成的聚類(lèi)方療效還有待考察，今后的研究可以從不同證型入手，使其可靠性更強(qiáng)。