京尼平、京尼平苷抗腫瘤作用的研究進展*

姬 俊，邵 露，陳 靜

（1.青島市食品藥品檢驗研究院/國家藥品監管局海洋中藥質量研究與評價重點實驗室，山東 青島 266073；2.青島市中醫醫院/青島市海慈醫院，山東 青島 266000）

梔子為茜草科植物梔子（Gardenia jasminoidesEllis）的干燥成熟果實。作為傳統中藥，其性味苦寒，歸心、肺、三焦經，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒等功效。京尼平苷（Geniposide）是從梔子中提取的一種天然環烯醚萜苷類化合物，口服或腸道給藥后，京尼平苷被腸道菌群產生的β-葡萄糖苷酶水解，脫去糖基，形成京尼平（Genipin）[1-2]。現代藥理學研究顯示，京尼平、京尼平苷具有多種藥理作用，包括抗炎[3-4]、治療肝病[5-6]、降糖[7-8]、降血脂[9-10]、抗抑郁[11-12]、抗腫瘤等，擁有廣闊的發展前景。筆者通過總結京尼平、京尼平苷的抗腫瘤作用及其機制，結合含梔子中藥方劑的臨床應用，綜合分析京尼平、京尼平苷抗腫瘤的研究進展，以期為京尼平、京尼平苷治療腫瘤的新藥研發和臨床應用提供參考。

1 京尼平的抗腫瘤作用及其機制

1.1 誘導腫瘤細胞凋亡 細胞凋亡是一種程序化的細胞死亡過程，整個過程受信號通路、轉錄因子等諸多因素調控。凋亡抑制是腫瘤細胞的一個明顯特性，而抗癌藥物治療癌癥的主要策略就是誘導細胞凋亡。京尼平誘導腫瘤細胞調亡和所涉及凋亡途徑見表1。

表1 京尼平誘導腫瘤細胞調亡的作用及其機制

1.2 阻滯腫瘤細胞周期 細胞周期是細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過程，由G1、S、G2、M、G0組成。抗癌藥物可通過阻滯腫瘤細胞周期抑制細胞增殖。京尼平阻滯腫瘤細胞周期的作用及機制見表2。

表2 京尼平阻滯腫瘤細胞周期的作用及其機制

1.3 抑制腫瘤細胞侵襲 侵襲和遷移是惡性腫瘤的主要生物學特征，受到細胞外基質降解、細胞黏附、腫瘤微環境等因素的影響[22]。WANG N等[23]研究證實京尼平可通過激活p38 MAPK信號通路活性，上調基質金屬蛋白酶MMP-2的內源性抑制因子TIMP-1，抑制負責癌細胞侵襲的MMP-2的活性，從而發揮抑制肝癌細胞侵襲的作用。在缺氧條件下，京尼平在人結腸癌HCT116細胞中可抑制癌細胞侵襲，通過抑制Akt/PI3K和ERK1/2信號通路，參與癌細胞中缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白的表達，使HIF-1α減少，導致其下游靶點血管內皮生長因子（VEGF）表達降低，繼而使受VEGF誘導參與細胞侵襲的蛋白（MMP和uPA）表達也減少[24]。

1.4 解偶聯蛋白2（UCP2）抑制劑 UCP2是解偶聯蛋白家族成員之一，位于線粒體內膜上，其作用是使質子在線粒體內膜上泄漏，降低跨膜的質子梯度，通過電子傳遞鏈降低ATP合成，使能量以熱能的形式釋放[25]。UCP2基因的過表達與腫瘤形成相關[26]。UCP2的表達可作為一種生物標記物，用于輔助抗腫瘤代謝治療的患者分層[25]。京尼平作為UCP2質子泄漏活性的抑制劑，已發現其對多種人類癌細胞有抗腫瘤活性：可抑制乳腺癌MCF-7細胞增殖，48 h的IC50值約為7 μmol/L[27]；下調多種類型乳腺癌和結腸癌細胞糖酵解作用及線粒體能量代謝率，從而導致腫瘤細胞葡萄糖攝取降低[28]；對人膠質瘤細胞系（U87MG、A172）有抗癌作用，使抗凋亡蛋白（Bcl2）的轉錄表達減少、促凋亡蛋白（Bax、Bak、Bik）的轉錄表達增加，從而誘導細胞內ROS生成增加，釋放細胞色素C，誘導凋亡蛋白（Apaf-1、caspase-9、caspase-3）的激活[29]；激活膽管癌細胞的FoxO3a，使其轉移到細胞核中，通過調節YB-1、snail和E-cadherin的表達，逆轉上皮-間充質轉化，抑制膽管癌細胞的遷移、侵襲，抑制腫瘤進展[30]。

1.5 其他 京尼平可抑制PI3K/AKT/mTOR通路誘導的口腔鱗狀細胞癌OSCC細胞的自噬[31]。京尼平與STAT-3的SH2結構域直接結合，抑制STAT-3（Y705）的磷酸化、二聚化等，使STAT-3靶基因的表達降低，繼而抑制肝癌細胞增殖、血管生成、細胞侵襲，逆轉上皮細胞向間質細胞的轉變（EMT）過程[32]。

以上研究表明，京尼平對口腔鱗狀細胞癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膽管癌、膀胱癌、宮頸癌、多發性骨髓癌和膠質瘤均有抗腫瘤作用；其作用方式包括誘導腫瘤細胞凋亡、阻滯腫瘤細胞周期、抑制腫瘤細胞侵襲、特異性抑制UCP2等；京尼平對某種腫瘤（肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、宮頸癌）有多種作用方式，如既可誘導乳腺癌細胞凋亡，又能抑制其侵襲，還能通過阻礙UCP2發揮抗腫瘤作用；京尼平的抗腫瘤機制涉及多種途徑，包括調控信號通路及轉錄因子、影響ROS的生成、直接結合關鍵蛋白等。

2 京尼平苷的抗腫瘤作用及其機制

2.1 抗血管生成 KOO H J等[33]通過雞胚絨毛膜（CAM）實驗，發現京尼平苷具有抗血管生成活性。ZHANG C等[34]探索得知其抑制腫瘤血管生成的機制：京尼平苷能夠特異性結合肝癌細胞中的TLR4（toll樣受體家族的一員），使下游的MyD88表達抑制，下調TLR4/MyD88-STAT3/Sp1通路依賴的VEGF生成，導致VEGF介導的腫瘤血管生成被抑制。

2.2 抑制RNA 基因表達紊亂是癌癥的一個主要特征。RNA，包括參與調解轉錄的長鏈非編碼RNA（IncRNAs）、參與翻譯的microRNAs（miRNAs），對基因表達至關重要。RNA表達的改變可以促進腫瘤的發生[35-36]。京尼平苷抑制腫瘤細胞中不同RNA的作用及機制見表3。

表3 京尼平苷抑制腫瘤細胞RNA 的作用及其機制

2.3 其他 京尼平苷能夠通過抑制拓撲異構酶I發揮抗腫瘤作用[40]。京尼平苷能抑制乳腺癌MCF-7細胞增殖，并誘導凋亡[41]。在肺癌細胞中，京尼平苷可調控SIRT1/NF-κB信號通路相關蛋白表達，進而抑制肺癌H1975細胞的增殖和轉移[42]。

綜上，京尼平苷對肝癌、胃癌、淋巴癌、乳腺癌、肺癌均有抗腫瘤作用；所研究的作用方式包括抗血管生成、抑制RNA、抑制拓撲異構酶Ⅰ等；涉及的機制包括結合關鍵蛋白、抑制蛋白表達、下調RNA表達等。

3 輔助化療藥物的作用及其機制

3.1 京尼平的增敏作用 由于化療藥物易出現耐藥性和副作用，使其臨床效率降低。許多天然產物被發現有增強化療藥物敏感性、減少副作用、提高治療效率的作用[43]。京尼平增敏作用及機制見表4。

表4 京尼平的增敏作用及其機制

3.2 京尼平苷的抗多藥耐藥作用 腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細胞對某種抗腫瘤藥物產生耐藥的同時，對其他作用機理不同、結構差異的多種抗腫瘤藥物也產生交叉耐藥[52]。MDR是阻礙癌癥藥物治療成功的一個嚴重問題。P糖蛋白（P-gp/MDR1/ABCB1）是一種廣譜藥物外排轉運蛋白，能夠結合中性或正電荷疏水藥物底物，單側將細胞內藥物運輸出細胞，從而降低細胞內藥物濃度，導致MDR。P糖蛋白的過表達是MDR的常見原因[53-54]。因此，開發P糖蛋白抑制劑、增強癌細胞對化療藥物敏感性是克服MDR的可行方法。京尼平苷逆轉多藥耐藥作用見表5。

表5 京尼平苷逆轉多藥耐藥作用

4 相關中藥方劑的抗腫瘤或改善化療后不良反應的作用

4.1 黃連解毒湯 黃連解毒湯出自《肘后備急方》，由黃連、黃芩、黃柏、梔子4味藥組成，具有瀉火解毒的功用，臨床研究中與化療藥物聯合或單獨給藥均有抗癌效果。馬克強等[59]用化療聯合黃連解毒湯治療腫瘤切除術后患者，中藥治療組血清中腫瘤因子的水平均下降，療效優于單純化療組；同時中藥治療組外周血單個核細胞P170糖蛋白的表達率也明顯降低，表明黃連解毒湯可增強化療藥物敏感性，逆轉多藥耐藥。溫劍蕓等[60]用該方沖洗鼻咽癌放療后患者的鼻咽組織，患者副鼻竇炎、鼻腔粘連、口腔異味的發生率均顯著降低，黃連解毒湯可有效預防放化療后鼻咽組織的壞死。黃連解毒湯加減可降低放化療副作用，提高治療癌癥的效果[61]。對早期舌癌局灶切除的患者給予加味黃連解毒湯，患者不良反應減少，復發率降低，臨床療效、生存質量均提高[62]。

4.2 茵陳蒿湯 茵陳蒿湯為泄熱、利濕、退黃之名方，出自《傷寒論》，由茵陳、梔子、大黃組成。晚期惡性腫瘤肝轉移患者服用茵陳蒿湯，可提高治療效率，改善肝功能，延長平均生存時間[63]。臨床研究發現茵陳蒿湯對肝癌后黃疸有較好治療效果[64]。嗅神經母細胞瘤患者鼻腔腫物切除術并放療后，出現肝功能異常、血尿膽紅素升高等癥狀，服用該方后，膽紅素停止升高，病情得以控制[65]。對乳腺癌化療后的肝膽濕熱型肝損傷患者在常規治療的基礎上給予茵陳蒿湯加減治療，臨床治療效果顯著提高，患者肝功能大幅改善，可能與茵陳蒿湯降低炎癥因子、提高氧化應激反應有關[66]。茵陳蒿湯加減聯合替吉奧有利于穩定晚期胰腺癌患者病情[67]。

通過以上含梔子中藥方劑治療腫瘤的臨床研究，得知黃連解毒湯、茵陳蒿湯對某些癌癥有療效，并能輔助傳統化療藥物，提高其治療效果或減少副作用；黃連解毒湯還有逆轉多藥耐藥作用。除此之外，也有梔子柏皮湯[68]、梔子豉湯[69]輔助化療藥物治療癌癥的相關報道。

5 總結

越來越多的中藥及其提取物被應用于臨床癌癥治療或被報道具有抗腫瘤活性[70-72]。京尼平苷作為傳統中藥梔子的天然提取物，在人體中可進一步分解成京尼平，兩種化合物已被證實可分別通過多靶點多通路發揮抑制腫瘤的作用。但京尼平苷的生物利用度差，限制了其臨床應用，通過中藥復方制劑、制備磷脂復合物等[73-75]，可提高其生物利用度，增加其臨床應用的可能性。京尼平不僅可以增強治癌藥物的敏感性，且作為生物交聯劑，還可使負載的治癌藥物顯示出強烈的抗癌作用。因此，京尼平、京尼平苷有望在癌癥治療中發揮重要作用。現有研究表明京尼平、京尼平苷對肝癌、乳腺癌、胃癌、肺癌細胞的選擇性較好，可對上述腫瘤作針對性研究。目前含梔子的方劑雖有抗腫瘤的臨床報道，卻缺少深入的機制探索，全面了解京尼平、京尼平苷的抗腫瘤機制，有利于相關中藥方劑的深入研究；同時，方劑的臨床療效也為確認化合物的直接或輔助的抗腫瘤作用及機制提供研究方向，因此，今后的研究可與臨床方劑結合，利用現代藥理學、藥代學等方法，更好地理解京尼平、京尼平苷的作用靶點及臨床療效，為研發新型抗腫瘤藥物提供依據和思路。