突發精神異常，警惕抗NMDAR 腦炎

■姚東陂（北京朝陽中西醫結合急診搶救醫院）

精神異常使人痛苦不堪，甚至會毀掉一生。“瘋子”“精神病”等不雅稱號存在于現代人的記憶中。在這些詞語的背后，我們要高度警惕一個不易覺察的幕后黑手：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎。抗NMDAR 腦炎并不多見，但也并非人們想象的那么少見，更多的是缺少發現。在講這個病之前，我先給大家介紹兩例我們親身診治的典型病例。

康某某，男，17 歲，學生，在校期間突然出現精神異常，有恐懼感、幻覺，夜間休息時自感有人在叫他，并偶有半夜無目的外出游走的行為發生。家中老人懷疑他是“鬼附身”，從外地請來“神婆”驅鬼，效果不佳。無奈之下將其送至當地精神病醫院，經過一系列精神藥品治療后仍然沒有效果。

武某某，女，23 歲，職員，同事發現其近期突然情緒低落，易哭泣，本來性格開朗的人變得孤僻，不合群。同事誤以為其可能受到了精神刺激，勸說下送其到心理診所治療，不但沒有效果，反而癥狀愈演愈烈，變得易激惹，時不時與人發生口角，并偶有毆打家人的情況發生。

上述兩位患者轉來我院就診后，均及時進行了腰穿檢查，隨著結果出爐，病因也水落石出。兩位患者腦脊液抗NMDAR 抗體均呈陽性，確診“抗NMDAR 腦炎”無疑。經過一系列規范化免疫治療，患者精神異常癥狀消失，順利回歸正常生活。

首先我們先初步了解一下什么叫腦炎。腦炎按病因主要分為直接感染性、感染后性及非感染性三大類。其中感染后性及非感染性腦炎中的自身免疫性腦炎（AE）約占全部腦炎患者的20%左右。AE 泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，本質是針對中樞神經系統抗原產生免疫反應，而激發一系列的炎性癥狀。抗NMDAR 腦炎則是AE 中最常見類型，2007 年由Dalmau 等首次提出概念，占AE 患者的54%～80%。該病發病年齡6～64 歲不等，以兒童和青年為主，發病率在5～10/10 萬/年，男女患病比例為1∶3，其中女性患者中約52%伴有腫瘤，而男性患者僅為5%。

抗NMDAR 腦炎雖多以精神異常起病，但屬神經內科治療范圍，令人遺憾的是，現實世界中約77%成人病例首診于精神科。這也就難怪很多患者在早期被誤診為“精神病”，更有一部分患者被誤診為一般病毒性腦炎，成為診治中的難點。

抗NMDAR 腦炎的已知病因有腫瘤（副腫瘤）、病毒感染等。女性患者與卵巢畸胎瘤具有明顯相關性，其次為肺癌。這些腫瘤組織的某些蛋白質通常會觸發免疫系統產生有害抗體。有研究對51 名單純皰疹病毒腦炎患者隨訪一年后發現，有14 人發生了自身免疫性腦炎，其中9 人檢測到新生抗NMDAR 抗體。故病毒性腦炎患者在恢復過程中如出現病情加重或反復時，除考慮病毒復燃外，要高度警惕繼發抗NMDAR 腦炎，應盡早完善相關抗體檢測。

值得注意的是，腫瘤及感染因素可能僅與部分患者抗體產生有關，對于大多數并不合并腫瘤或感染患者的發病機制，包括抗原如何暴露、如何與免疫系統接觸，從而如何誘導機體免疫系統產生相應抗體等均尚不明確，需要進一步研究。

抗NMDAR 腦炎的臨床表現在疾病識別過程中有重要價值。70%的患者出現前驅癥狀，如發熱、頭痛、嘔吐或腹瀉。疾病早期可出現顯著精神異常，包括失眠、焦慮、易激惹、偏執、妄想、視/聽幻覺等，這也是促使患者就診的主要原因。

癲癇發作也是該病的另一個重要早期癥狀，以局灶性或全身性為主。疾病過程中可出現各種類型運動障礙及自主神經功能障礙等。運動障礙以口-舌-面肌以及肢體的不自主運動最為突出，自主神經功能障礙主要表現為高熱、多汗、心動過速/過緩、唾液分泌亢進等。

腦脊液和（或）血清中檢測到抗NMDAR 抗體是診斷抗NMDAR 腦炎的主要依據，但在腦脊液抗體陰性而血清抗體陽性的情況下，診斷要格外慎重。腦脊液白細胞通常輕度升高或者正常，細胞學多呈淋巴細胞性炎癥。腦脊液與血清抗體的起始稀釋度分別為1∶1 與1∶10，血清抗體陽性率低于腦脊液?？贵w滴度越高往往預示著病情越重，但抗體陰性并不能完全排除診斷，應動態復查。

抗體的診斷價值通常大于其隨訪價值，即患者臨床癥狀好轉乃至痊愈，但抗體仍可能持續陽性，且與脫髓鞘疾病抗體相重疊的病例報道也日漸增多。約1/2 抗NMDAR 腦炎患者的頭顱MRI 表現異常，多為顳葉內側或額葉的T2WI 或FLAIR 序列的高信號。

PET 檢查中低代謝區多表現在雙側枕葉，而高代謝區多表現在額葉及基底節區域。腦電圖檢查價格相對低廉，普及率廣，對抗NMDAR 腦炎的早期評估、診斷及預后判斷有重要價值。16%～63%該類患者的腦電圖表現為以額顳葉為主的非特異性慢波，7%～14%患者的腦電圖可完全正常。

抗NMDAR 腦炎的免疫治療主要包括一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質激素、靜注人免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫治療包括利妥昔單抗與環磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者。長程（維持）免疫治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和重復利妥昔單抗等。升級免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗，僅對難治性重癥患者。若使用二線免疫治療1～2 個月后病情無明顯好轉，可考慮升級免疫治療。添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內注射、硼替佐米和低劑量白細胞介素2。合并腫瘤的要盡早予以切除，且最大程度切除干凈以改善預后和減少復發率。抗NMDAR 腦炎患者常存在潛在自殺風險，在治療過程中要密切關注以精神異常起病的患者和正在服用抗抑郁藥的患者，以避免悲劇的發生。

精神異常對患者本人和家庭都影響巨大，甚至會遭遇誤診、歧視。抗NMDAR 腦炎有時是其背后的罪惡黑手，值得高度警惕，早發現、早診斷、早治療才有助于病情的康復。同時該病具有一定的復發率，緩解期的患者需注意院外密切隨診。