PD-1抑制劑治療肝癌患者的臨床療效及ECOG-PS評分聯合Child-Pugh分級對腫瘤超進展的預測價值

陳方紅 劉 娛 邊 界

(涼山彝族自治州第一人民醫院腫瘤科,四川省西昌市615000)

原發性肝癌(簡稱“肝癌”)是一種主要由病毒感染或肝硬化引發的惡性腫瘤,主要癥狀有持續性腹脹、乏力消瘦、右側季肋部疼痛等,高發于男性中年人群[1]。近年來,全球范圍內肝癌的發病率高居所有疾病發病率的前5,且死亡率較高,而我國肝癌發病人數占全球發病人數的53%左右[2]。目前臨床上針對肝癌的治療方法以肝切除根治術為主,輔以肝動脈化療栓塞、放化療等方案,但惡性肝腫瘤早期癥狀并不明顯,常延誤就診時間,導致患者預后普遍較差,其中接受肝癌根治術的確診患者不足30%,5年生存率低于10%[3-4]。近年來,免疫治療的臨床應用為肝癌患者提供了更多的治療方案,其代表藥物為程序性死亡受體1(programmed death receptor 1,PD-1)抑制劑。PD-1抑制劑的臨床治療效果良好,可有效控制腫瘤的生長,抑制病毒的復制,已逐漸成為治療肝癌的一線藥物[5]。大部分肝癌患者經免疫治療后肝功能趨于穩定,但約30%的患者經免疫治療后生存質量下降,預后極差,出現腫瘤超進展[6]。與其他實體腫瘤不同,肝癌患者的治療和預后不僅與腫瘤特征相關,還與患者的肝功能和體力密切相關。Child-Pugh分級可用于評估肝癌患者的肝功能,美國東部腫瘤協作組體力狀況(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOG-PS)評分可評估患者的體力狀況。隨著免疫治療在我國的廣泛應用,降低腫瘤超進展的發生率對改善肝癌患者的預后尤為重要。因此,本研究探討PD-1抑制劑治療肝癌患者的臨床效果,并探討Child-Pugh分級和ECOG-PS評分對腫瘤超進展的預測價值,以期為改善肝癌患者的預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年7月至2022年2月于我院就診的100例肝癌患者作為研究對象,其中男性58例、女性42例,年齡28～75(56.15±8.45)歲。納入標準:(1)年齡≥18周歲;(2)無法行肝癌根治術或根治術后復發;(3)經影像學檢查、穿刺活檢及病理檢查診斷為肝癌;(4)首次接受免疫治療。排除標準:(1)合并嚴重心臟、腎臟及肺臟功能異常者;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)有免疫治療禁忌證或對本研究藥物不耐受者;(4)臨床資料不全者;(5)合并嚴重感染或凝血功能障礙者;(6)肝功能Child-Pugh分級C級或ECOG-PS評分3分及以上者。根據治療后患者是否發生腫瘤超進展分為超進展組18例和未超進展組82例。本研究經過涼山彝族自治州第一人民醫院醫學倫理和學術委員會批準實施。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集:通過電子病歷系統收集患者的臨床資料,包括患者的姓名、年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往史、腫瘤位置、腫瘤直徑、轉移情況等。

1.2.2 免疫治療:所有患者均接受PD-1抑制劑治療。每3周靜脈滴注1次帕博利珠單抗(默沙東公司,批號:671982342),200 mg/次;每3周靜脈注射1次卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,批號:557829946),3 mg/kg;每3周靜脈滴注1次信迪利單抗[信達生物制藥(蘇州)有限公司,批號:667289223],200 mg/次;每3周靜脈滴注1次替雷利珠單抗[百濟神州(上海)生物科技有限公司,批號:725367234],200 mg/次。上述4種方案任選1種治療,均于每個療程的第1天應用,每3周為1個療程,共治療3個療程。

1.2.3 肝功能生化指標的檢測:治療前48 h采集患者空腹肘靜脈血約15 mL,送至我院檢驗科進行肝功能生化指標檢測,檢測指標包括ALT、AST、總膽紅素、甲胎蛋白、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)。治療3個療程后48 h內復查ALT、AST、總膽紅素。

1.2.4 Child-Pugh分級及ECOG-PS評分標準:治療前根據Child-Pugh分級標準[7]對患者的肝臟儲備功能進行等級劃分,分級標準見表1。臨床上將ECOG-PS評分[8]用于患者治療前一般健康狀態的評價,并以此作為評估患者對治療耐受程度的指標,其中0分指活動能力完全正常;1分指除從事重體力活動外活動能力正常;2分指已喪失工作能力但可生活自理;3分指僅可部分自理,需臥床或坐輪椅;4分指生活完全不能自理,長期臥床;5分指死亡。

表1 肝功能Child-Pugh分級標準

1.2.5 臨床療效評價:在第3療程結束后的第3周進行影像學檢查,并結合《實體瘤療效評價標準簡介》(RECIST 1.1)[9]評估臨床療效。完全緩解:患處病灶動脈期增強影消失并維持4周。部分緩解:患處病灶動脈期增強影直徑總和較前縮小≥30%,癥狀得到改善。疾病穩定:患處病灶動脈期增強影直徑總和較前縮小<30%或增加≤20%,病情雖沒有好轉但得到控制。疾病進展:患處病灶動脈期增強影直徑總和較前增加>20%或出現新病灶,患者病情加重。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)例數/總例數×100%。

1.2.6 安全性評價:記錄患者治療期間發生不良反應事件的情況,包括死亡、胃腸道不適、發熱乏力、甲狀腺功能減退、血壓升高,以及皮疹等皮膚類疾病。

1.2.7 腫瘤超進展診斷標準[6]:腫瘤生長速率(tumor growth rate,TGR)指1個月內腫瘤體積的增長率。調取使用PD-1抑制劑治療前12周、基線、使用PD-1抑制劑治療后12周的CT或MRI資料。記錄在使用PD-1抑制劑治療前12周至基線的腫瘤體積,計算其生長速率,設為TGR1;記錄基線至使用PD-1抑制劑治療后12周的腫瘤體積,計算其生長速率,設為TGR2;ΔTGR=TGR2-TGR1,當ΔTGR>40%時提示出現腫瘤超進展。

1.3 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示,兩組間比較采用兩樣本t檢驗;計數資料以例數和百分數表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價Child-Pugh分級、ECOG-PS評分對肝癌患者發生腫瘤超進展的預測價值,采用多因素Logistic回歸模型分析肝癌患者經免疫治療后發生腫瘤超進展的危險因素,采用rms包構建列線圖預測模型。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床資料的比較 100例肝癌患者中,有18例患者的ΔTGR>40%,提示肝癌患者經PD-1抑制劑治療后腫瘤超進展的發生率為18.00%(18/100)。單因素分析結果顯示,兩組患者的年齡、飲酒史、肝炎病史、腫瘤直徑、血管侵犯情況、遠處轉移情況、轉移部位數量、甲胎蛋白水平、NLR、Child-Pugh分級、ECOG-PS評分的差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床資料的比較[n(%)]

2.2 治療前后兩組患者肝功能生化指標的比較 治療前,兩組患者的ALT、AST、總膽紅素水平差異無統計學意義(P>0.05)。經PD-1抑制劑治療后,超進展組患者的ALT、AST、總膽紅素水平升高,未超進展組患者的ALT、AST、總膽紅素水平降低,且超進展組患者的ALT、AST、總膽紅素水平高于未超進展組(P<0.05),見表3。

表3 治療前后兩組患者肝功能生化指標的比較(x±s)

2.3 兩組患者臨床療效的比較 經PD-1抑制劑治療后,有28例患者部分緩解,14例患者病情穩定,疾病控制率為42.00%(42/100)。未超進展組患者的疾病控制率高于超進展組,差異有統計學意義(χ2=15.896,P<0.001),見表4。

表4 兩組患者臨床療效的比較

2.4 PD-1抑制劑治療肝癌的安全性 患者接受PD-1抑制劑治療期間,未出現因不良反應導致的死亡病例,有42例(占42.00%)患者出現不良反應,其中出現胃腸道不適13例(占13.00%)、發熱乏力9例(占9.00%)、甲狀腺功能減退12例(占12.00%)、血壓升高5例(占5.00%)、皮疹等皮膚類疾病3例(占3.00%)。

2.5 Child-Pugh分級、ECOG-PS評分對肝癌患者發生腫瘤超進展的預測價值 Child-Pugh分級、ECOG-PS評分及二者聯合(串聯)預測肝癌患者發生腫瘤超進展的ROC曲線下面積分別為0.805(95%CI:0.726,0.884;P<0.001)、0.758(95%CI:0.682,0.834;P<0.001)和0.867(95%CI:0.825,0.909;P<0.001),見圖1。Child-Pugh分級聯合ECOG-PS評分預測肝癌患者發生腫瘤超進展的ROC曲線下面積、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值高于Child-Pugh分級、ECOG-PS評分單獨預測,具有更優的預測效能,見表5。

圖1 Child-Pugh分級、ECOG-PS評分及二者聯合預測肝癌患者發生腫瘤超進展的ROC曲線圖

圖2 列線圖預測模型

表5 Child-Pugh分級、ECOG-PS評分及二者聯合對肝癌患者發生腫瘤超進展的預測價值

2.6 多因素Logistic回歸分析 以肝癌患者是否出現腫瘤超進展為因變量(是=1,否=0),以單因素分析中具有統計學意義的因素作為自變量(年齡:≤60歲=0,>60歲=1;飲酒史:無=0,有=1;肝炎病史:無=0,有=1;腫瘤直徑:≤5 cm=0,>5 cm=1;血管侵犯:無=0,有=1;遠處轉移:無=0,有=1;轉移部位數量:0～1處=0,2處及以上=1;甲胎蛋白水平:≤400 ng/mL=0;>400 ng/mL=1;NLR:≤4=0,>4=1;Child-Pugh分級:A級=0,B級=1;ECOG-PS評分:0～1分=0,2分=1),進行多因素逐步Logistic回歸分析。結果顯示,年齡、遠處轉移情況、甲胎蛋白水平、NLR、Child-Pugh分級、ECOG-PS評分是肝癌患者出現腫瘤超進展的獨立影響因素(P<0.05),見表6。

表6 多因素Logistic回歸分析結果

2.7 列線圖預測模型的構建 根據多因素Logistic回歸分析結果,構建肝癌患者PD-1抑制劑治療后發生腫瘤超進展的列線圖預測模型,見圖3。列線圖預測模型預測患者PD-1抑制劑治療后發生腫瘤超進展的概率為78.1%。

圖3 列線圖預測模型的內部驗證結果圖

2.8 列線圖預測模型驗證 分別對列線圖預測模型預測肝癌患者發生腫瘤超進展的區分度和校準度進行內部驗證。驗證結果顯示,列線圖模型預測肝癌患者發生腫瘤超進展的ROC曲線下面積為0.868(95%CI:0.805,0.931;P<0.001),一致性系數為0.786(95%CI:0.743,0.886;P<0.001),校準曲線趨近于理想曲線,說明區分度和校準度均較好。見圖3。

3 討 論

肝癌是我國常見的消化系統惡性腫瘤之一,主要由肝硬化、病毒性肝炎、致癌物質等因素導致,嚴重影響患者的生活質量和生命健康[10]。據統計,全國每年新發肝癌患者41萬例,且呈增長趨勢,盡管目前肝癌的治療已取得突破性進展,但患者的總體預后仍不佳[11]。近年來有學者發現,肝癌患者機體免疫系統常出現功能障礙,血液中的淋巴細胞亞群比例嚴重失衡,當PD-1與其細胞程序性死亡配體(programmed death ligand,PD-L)1、PD-L2結合時,可通過抑制T淋巴細胞的活化狀態來抑制機體抗腫瘤的免疫反應[12]。目前,PD-1抑制劑逐漸被廣泛應用于肝癌的臨床治療,其通過結合PD-1以解除T淋巴細胞的免疫抑制狀態,從而提高機體抗腫瘤免疫作用,控制腫瘤生長,維持肝功能穩定,有效改善患者預后[13]。

一般情況下,PD-1抑制劑可以提高患者的抗感染、抗腫瘤能力,但亦會引起細胞損傷。PD-1抑制劑通過刺激免疫細胞產生白細胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8等促炎癥介質,使炎癥級聯反應擴大,參與機體的炎癥反應、休克反應,對腫瘤細胞的生長增殖、侵襲轉移及血管新生起到促進作用[14]。研究顯示[15],1%～30%的肺癌患者經免疫治療后會發生腫瘤超進展現象。本研究中,在經PD-1抑制劑治療的100例肝癌患者中,腫瘤超進展發生率為18.00%,PD-1抑制劑對肝癌患者的疾病控制率為42.00%。研究表明,作為晚期肝癌的一線治療方案,PD-1抑制劑比一般化療藥物的療效更加顯著,能夠明顯延長患者的生存時間,提高生存率[16]。Tsai等[17]發現,PD-1抑制劑在治療晚期肝細胞癌方面顯示出良好的效果,但約10%存在癌栓的患者會發生與治療相關的3～4級不良事件。在本研究中,42.00%的患者在治療后出現不良反應,包括發熱乏力、胃腸道不適等,但癥狀較輕,說明PD-1抑制劑無明顯的毒副作用。

既往研究顯示,對于肝功能較差的患者,不推薦使用靶向治療藥物[18],因此肝功能評估對于肝癌患者治療方案的制訂具有重要意義。ALT、AST、總膽紅素是臨床上反映肝功能的常用指標,本研究結果顯示,經PD-1抑制劑治療后,超進展組患者的ALT、AST、總膽紅素水平升高,未超進展組患者的ALT、AST、總膽紅素水平降低,且超進展組患者的ALT、AST、總膽紅素水平高于未超進展組(P<0.05),提示超進展組患者肝功能也受到相應的影響。Child-Pugh分級是臨床廣泛使用的肝功能評估指標,除包含白蛋白和總膽紅素外,還包含腹水、凝血功能和肝性腦病等評估指標,可全面反映肝臟的合成和代謝功能。ECOG-PS評分通常用于評價患者治療前的一般健康狀態,以評估患者對治療的耐受程度。本研究中,超進展組患者的ECOG-PS評分為2分、Child-Pugh分級為B級的比例高于未超進展組,且多因素分析結果顯示ECOG-PS評分和Child-Pugh分級是肝癌患者PD-1抑制劑治療后發生腫瘤超進展的獨立危險因素(P<0.05),提示肝功能也會直接影響到PD-1抑制劑的治療效果。ROC曲線分析結果顯示,Child-Pugh分級、ECOG-PS評分對肝癌患者發生腫瘤超進展具有一定的預測價值(曲線下面積>0.7),但二者聯合預測的ROC曲線下面積、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值高于Child-Pugh分級、ECOG-PS評分單獨預測(P<0.05),提示二者聯合檢測對肝癌患者經PD-1抑制劑治療后發生腫瘤超進展具有更優的預測效能。

本研究結果還顯示,年齡>60歲、NLR>4、甲胎蛋白水平>400 ng/mL及發生遠處轉移是肝癌患者經PD-1抑制劑治療后出現腫瘤超進展的獨立危險因素(P<0.05)。Champiat等[19]的研究表明,非小細胞肺癌超進展與患者年齡相關,年齡>65歲的患者腫瘤超進展發生率為19%,顯著高于年齡≤65歲的患者,原因可能與機體免疫系統隨著年齡的增加而衰退有關。Margetts等[20]的研究表明,NLR>4.125與肝癌免疫治療后腫瘤超進展的發生有關,是預測腫瘤超進展發生的獨立危險因素。甲胎蛋白是臨床篩查肝癌的常用指標,肝臟病變患者血清甲胎蛋白水平顯著升高,張笑時等[21]的研究表明,肝細胞癌患者術前甲胎蛋白水平與患者預后不良密切相關,檢測甲胎蛋白水平對患者預后具有一定的預測價值。此外,腫瘤遠處轉移也與腫瘤超進展相關,Liu等[22]的研究表明,腫瘤遠處轉移部位超過2處的患者發生腫瘤超進展的概率較高;Liu等[23]的研究表明,在免疫治療前應考慮患者的年齡、腫瘤直徑和轉移病灶等因素,提示在臨床免疫治療中,應結合患者個體情況進行綜合評估,以提高臨床療效。基于多因素Logistic回歸分析結果,本研究建立了列線圖預測模型,其預測患者PD-1抑制劑治療后發生腫瘤超進展的概率為78.1%,模型評價結果顯示該預測模型的區分度和校準度較高,可為臨床準確預測肝癌患者經PD-1抑制劑治療后腫瘤超進展的發生提供指導,從而引起患者和醫生的重視,著重關注發生率高的患者,治療過程采取針對性的措施,從而改善患者的預后。

本研究尚存在一定的局限性:納入的樣本量較小且數據來自單一中心,可能存在選擇偏倚,未來還需要擴大樣本量進行多中心研究;本研究缺少針對患者行多方案聯合治療的數據分析,若將此作為研究變量納入分析,分析結果的深度和廣度將進一步提升,可在后續研究中不斷改進。

綜上所述,PD-1抑制劑治療肝癌患者的療效顯著。ECOG-PS評分聯合Child-Pugh分級對肝癌患者PD-1抑制劑治療后發生腫瘤超進展具有較好的預測價值。ECOG-PS評分、Child-Pugh分級、年齡、甲胎蛋白水平、NLR及腫瘤遠處轉移情況是肝癌患者經PD-1抑制劑治療后發生腫瘤超進展的獨立影響因素,所構建的列線圖預測模型可為臨床評估肝癌患者發生腫瘤超進展提供參考。