急性視網膜動脈缺血的防治研究進展

吳夢宵,趙培泉,費 萍,陳恩光

0 引言

急性視網膜動脈缺血包括血管性單眼一過性黑矇(transient monocular vision loss, TMVL)、視網膜分支動脈阻塞(branch retinal arterial occlusion, BRAO)和視網膜中央動脈阻塞(central retinal arterial occlusion, CRAO)[1]。TMVL通常持續在20min內,極少超過1h,隨后視力將在數分鐘內恢復如常[2]。CRAO會導致視功能嚴重受損,93%患者發病后初始視力將低于指數伴中心視野嚴重缺損[3]。BRAO會導致相應缺血區域的視功能受損,但大部分患者預后視力將高于0.5[4]。對于CRAO和BRAO,臨床上經驗性采用降眼壓、擴血管、高壓氧、溶栓等治療,但沒有一種方式被證實是有效的。因此,對于高危人群,應早期一級預防以降低急性視網膜動脈缺血事件的發生率。TMVL、BRAO和CRAO患者發生繼發腦卒中和不良心血管事件的風險較高,所以早期二級預防也極其重要[1]。本文主要對急性視網膜動脈缺血事件的治療現狀及其一級和二級預防進行綜述。

1 非炎癥性CRAO的治療

約95% CRAO是由非炎癥性原因引起,余5%是由于巨細胞動脈炎(giant cell arteritis, GCA)導致的炎癥性CRAO[5]。糖皮質激素治療能挽救患眼視功能、保護對側眼和預防進一步缺血事件,是炎癥性CRAO的治療金標準。即使長期使用存在一定副作用,其帶來的益處是毋庸置疑的[6-7]。由于GCA引起的炎癥性CRAO具有治療金標準,且僅占CRAO發病原因的5%,因此主要討論非炎癥性CRAO的治療。

1.1降低眼壓降眼壓可以降低阻塞部位外的視網膜動脈組織壓力,從而相對提高阻塞部位的視網膜動脈灌注壓,增加阻塞部位血流,理論上可幫助推動或驅逐阻塞的栓子,因而在臨床上廣泛使用[8]。

前房穿刺能快速降眼壓,易于操作,且導致外傷性白內障、前房出血、眼內炎等并發癥的風險較小,但在治療CRAO方面一直存在爭議[9]。Achim等回顧性研究74例CRAO患者,均接受相同的保守治療,59例患者額外接受了前房穿刺治療[10]。以最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)提高至少0.3LogMAR為視功能提高標準。接受前房穿刺組預后視力(BCVA 1.9±0.31)和對照組(BCVA 1.75±0.32)并無顯著區別(P=0.9),且不同發病時間接受前房穿刺治療組間的預后視力也無統計學意義(P=0.8)。

對CRAO患者,臨床上多使用靜滴甘露醇或口服乙酰唑胺等較快速降眼壓藥物,但藥物降眼壓的及時效果不如前房穿刺[11]。目前的研究僅限于將藥物降眼壓與其他保守治療方法聯合使用探索治療效果。

1.2擴張血管擴血管理論上有利于提高血管灌注壓,提高血管中的氧含量以供應缺血視網膜組織,幫助栓子向遠端移動[5,8,11]。

臨床上常應用擴血管藥物,如球后注射阿托品或山莨菪堿、舌下含服硝酸甘油或硝酸異山梨酯等治療CRAO。球后注射藥物存在球后出血、眼球穿孔、意外注入血管等并發癥[8]。

按摩眼球會造成眼壓波動,促進病因性栓子分解或移動至周邊視網膜以恢復視網膜血管再灌注[11]。Rommel等[12]對健康人實施眼球按摩,發現按摩眼球后視網膜毛細血管叢和脈絡膜毛細血管叢灌注壓均得到提高,預示著其對CRAO患者可能是提高視網膜動脈灌注壓的有效治療方法。目前僅有眼球按摩聯合其他治療方法對CRAO患者治療有效的個別案例報道。

1.3高壓氧治療高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy, HBOT)是一種新興保守治療方法,及時HBOT可使暴露于高濃度氧氣的脈絡膜血管繼續向缺血的視網膜內層供氧,從而逆轉缺血相關性損傷[11,13-16]。Hadanny等[14]回顧研究128例CRAO患者,發現及時HBOT使BCVA從2.14±0.50提高至1.61±0.78(P<0.0001),且僅給5.5%患者帶來輕微且短暫的不良反應。然而該研究中的患者也同時接受了前房穿刺、眼球按摩、滴用乙酰唑胺等治療。Gaydar等[17]建立了50只CRAO小鼠模型,30只立即接受14d HBOT,余20只未接受治療。結果示HBOT不僅將CRAO小鼠的細胞死亡率從58%降至30%,且極大提高了視網膜神經節細胞層的存活率。高壓氧治療極具前景。2021年,美國心臟協會(American Heart Association, AHA)更新CRAO臨床實踐指南中,HBOT的推薦等級為Ⅱb[5]。美國水下與高氣壓醫學會(Undersea and Hyperbaric Medicine Society, UHMS)推薦24h內發病的CRAO患者應接受HBOT[16]。

1.4溶栓治療栓塞是CRAO最常見的病因,約2/3患者是由于頸內動脈粥樣硬化斑塊繼發栓子堵塞視網膜血管引起,因此及時再灌注溶栓治療CRAO具有一定的理論基礎[18]。

1.4.1靜脈溶栓治療自20世紀60年代,靜脈溶栓藥物就被經驗性用來治療CRAO。在美國,5.8% CRAO患者常規使用組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator,tPA)治療[5]。

Schrag等[19]對靜脈溶栓的療效和安全性進行Meta分析,涵蓋396例未接受治療的CRAO患者,419例接受保守治療的患者和147例接受全身靜脈溶栓治療的患者。未接受治療組中,70例(17.7%)達到了視力改善;接受保守治療組中,僅31例(7.4%)達標;而接受靜脈溶栓組中,47例(32%)視力得到改善。在發病后4.5h內接受靜脈溶栓的34例患者中,17例(50%)視力改善,約為CRAO視力自發改善率(17.7%)的3倍(P<0.001)。發病后超出4.5h接受靜脈溶栓的115例患者,30例(26%)達到視力改善標準,與自發改善率(17.7%)差異無統計學意義。靜脈溶栓患者中,67例應用鏈激酶溶栓患者中5例(7.46%)發生了嚴重全身并發癥,其中4例發生了致命出血性事件。而應用尿激酶和tPA治療的患者并沒有發生嚴重的出血并發癥。該Meta分析預示了早期靜脈溶栓對CRAO患者的視力恢復非常有前景,且尿激酶和tPA溶栓比較安全。

2020年,MacGrory等[20]更新了上述靜脈溶栓的Meta分析數據,新增238例CRAO患者,67例在發病后4.5h內接受tPA靜脈溶栓,其中37.3%患者獲得視力改善,約為自然病程視力改善(17.7%)的2倍(P=0.01)。4.5h內接受靜脈溶栓的患者未出現不良事件。同時包含一項112例患者的觀察性研究,16例在發病4.5h內tPA靜脈溶栓,最終4.5h內溶栓組視力為1.0±1.1LogMAR,未溶栓對照組為0.3±0.7LogMAR(P=0.001)。僅1例患者出現了無癥狀性顱內出血。

這些Meta分析和回顧性研究一定程度上證實了早期靜脈溶栓對于CRAO的療效,成為隨機對照試驗的基石。三項大型隨機對照研究正在歐洲進行,用于評估在發病4.5h內接受治療的CRAO患者,靜脈溶栓相較于安慰劑的真實療效和安全性情況[5]。

1.4.2經眼動脈溶栓治療通過超選擇性微導管將溶栓藥物直接注入眼動脈循環能減少溶栓患者發生顱內出血和全身出血等并發癥。由于藥物達到全身循環的劑量減少,具有靜脈溶栓禁忌證如近期手術史、胃腸道出血史、凝血功能障礙的患者,可考慮經眼動脈溶栓術治療(intra-arterial thrombolysis, IAT)[5]。

唯一的隨機對照研究EAGLE納入82例發病20h內的CRAO患者,40例隨機接受保守治療,42例接受IAT。1mo后,保守治療組中60%患者達到視力改善標準,IAT組中57.1%患者達到改善標準(P=0.69)。保守組中2例患者,溶栓組中13例患者發生了不良反應。因此,EAGLE研究并不推薦IAT治療CRAO[21]。

部分學者對EAGLE研究的樣本量和治療時間窗提出質疑,認為因此而否定IAT的療效是不合理的[22-23]。Schmidt等[24]回顧性研究178例CRAO患者,116例接受保守治療,62例接受IAT,最終IAT組具有明顯視力改善(P=0.0022)。且根據患者的殘余視力和視野、視網膜水腫情況等評估CRAO的嚴重程度,最終輕度組患者預后更好(P=0.0001)。Ahn等[22]回顧性研究101例患者,57例接受IAT,44例接受保守治療,且也根據嚴重程度分級,發現在輕度CRAO患者中,IAT有更好的視力預后(P<0.001)。

IAT使用的器材和治療方式可能不同,術者根據具體情況可能將微導管放置于眼動脈阻塞部位或頸外動脈,溶栓藥物的劑量或類型可能有差異,溶栓藥物具有副作用等原因使得大型隨機對照試驗難以開展[18]。

2 BRAO的治療

BRAO相較于CRAO有更良好的視功能預后,兩者治療方式幾乎相同,且尚無任何一種治療方式被證實產生的療效會優于其自然病程的視功能預后[25]。約89% BRAO患者自然視力預后可達到0.5及以上,部分治療方式取得的良好視力預后可能只是其自然病程結果[26]。Schmidt等[15]納入14例急需治療的病情較嚴重的BRAO年輕患者接受HBOT,同時納入基線情況相似的保守治療組。最終顯示HBOT對BRAO的視力預后療效顯著(P=0.0009)。部分學者認為一些被提倡的BRAO治療方式帶來的療效僅是視力的自發改善,眼科醫生需考慮采取的治療方式對于BRAO患者是否必要[15]。

Susac綜合征是一種罕見病,可表現為腦病、感音神經性聽力喪失和反復多發性BRAO三聯征,因三聯征很少同時表現,導致常被誤診和漏診。因此對反復多發性BRAO患者,需考慮Susac綜合征可能,盡早使用免疫抑制劑,延緩疾病進展并預防患者后期出現聾、盲及癡呆[27]。

3 TMVL和BRAO及CRAO的一級和二級預防

3.1一級預防TMVL的發病原因在50%～78%的患者仍不明確。在45歲以下的TMVL患者中,血管痙攣被認為是最常見原因,但暫無文獻報道發生血管痙攣的機制。在BRAO、CRAO和45歲以上的TMVL患者中,來自頸動脈、心臟和主動脈的栓子是造成視網膜低灌注的最主要原因[1]。Callizo等[28]對EAGLE研究中77例CRAO患者的潛在病因進行一系列標準檢查,78%患者發現了新的心血管危險因素,共有92%患者有心血管危險事件,如肥胖、高血壓、抽煙、高血脂、心瓣膜病或冠心病、頸動脈狹窄等。此外,糖尿病、腦卒中、高同型半胱氨酸血癥、終末期腎病等也被發現是視網膜動脈阻塞疾病的危險因素[29]。對有以上危險因素的人群應早期一級預防,積極控制高血壓、糖尿病等慢性疾病,養成良好生活習慣,從而降低急性視網膜動脈缺血事件的發生率。目前對于TMVL、BRAO和CRAO的病因及危險因素研究有待完善,對于急性視網膜動脈缺血的一級預防仍缺乏系統的文獻闡述。

3.2二級預防

3.2.1及時檢查發現相關危險因素應立即進行病因檢查,以及時發現需要干預的危險因素。這些危險因素能加劇CRAO患者動脈粥樣硬化風險,因此及時全面檢查對預后十分重要。

同側頸動脈粥樣硬化斑塊栓子是急性視網膜動脈缺血事件最常見的原因,是心房顫動栓子的2～3倍[2,30]。因此,急性視網膜缺血患者應盡快接受CTA、MRA、頸動脈超聲等以判斷是否有同側頸動脈狹窄。阻塞視網膜血管的栓子也可能來自于心臟,尤其是房顫患者,因此需檢測患者是否有心臟器質性或功能性疾病。在一些高風險人群中,如全身高凝狀態、感染性栓子等少見原因也應當予以排查[5]。

3.2.2預防繼發心腦血管疾病由于栓子進入大腦半球循環的概率遠大于眼動脈循環,因此若栓子進入眼動脈循環,理論上會有其他栓子進入大腦半球循環而產生急性缺血性腦卒中[31]。Lavin等[32]納入103例CRAO患者,腦部磁共振彌散加權成像(magnetic resonance imaging with diffusion-weighted imaging, DWI-MRI)顯示37.1%患者同時有急性腦梗塞灶發生。使用腦成像技術,尤其是DWI-MRI評估急性視網膜動脈缺血患者,能識別出已有腦部梗塞灶的無癥狀患者,從而采取更及時的治療以預防繼發腦卒中。

NASCET(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial)研究提出TMVL繼發卒中的六大高危因素:75歲及以上、男性、短暫性腦缺血發作史或卒中既往史、間歇性跛行史、同側頸內動脈狹窄度80%～94%、腦血管造影顯示顱內側支血管缺失。對TMVL患者,同時擁有3個及以上的高危因素即為高危組,對高危組患者實施頸動脈內膜剝除術可明顯降低3a內卒中發生率,因此頸動脈內膜剝除術或支架植入術僅適用于少數頸動脈粥樣硬化患者[33]。對沒有手術指征的大多數頸動脈粥樣硬化患者,應使用抗血小板藥物和他汀類藥物治療。對并發房顫、心臟瓣膜病和全身高凝狀態的急性視網膜動脈缺血患者,推薦口服抗凝藥(如達比加群酯、利伐沙班等)[2]。對既無手術指征又無抗凝藥服用指征的患者,可采取抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷等)預防血栓形成[5]。同時,所有患者要積極預防和治療動脈粥樣硬化的危險因素,如高血壓、高血脂、肥胖、抽煙、缺乏運動等。

3.2.3預防及治療眼內并發癥CRAO會導致眼內新生血管形成,至少需在發病后6mo的隨訪期內有規律的隨訪評估。當眼內新生血管形成,及時的全視網膜光凝治療(pan retinal photocoagulation, PRP)十分重要,若出現玻璃體出血等影響PRP視野,可嘗試玻璃體內注射抗血管內皮生長因子(anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF)藥物優化手術視野,同時能減少黃斑水腫等PRP相關性并發癥[25]。

4 小結與展望

CRAO作為研究最多的急性視網膜動脈缺血事件,迄今仍無公認的治療時間窗和有效的治療方式。傳統治療的療效受到諸多質疑,但其較易早期應用于患者,且安全性較高,目前仍在臨床廣泛運用,隨著新型治療方式得到證實,未來可能會被替代。HBOT作為一種新興、有前景的治療方式,其療效在部分回顧性研究和動物實驗中得到證實,且安全性較高。目前AHA和UHMS均推薦CRAO患者應早期接受HBOT,應進一步通過大型隨機對照研究以證實其有效性。由于CRAO和缺血性腦卒中有相似的發病機制,且大量Meta分析和回顧性研究證實早期靜脈溶栓的有效性,靜脈溶栓治療CRAO可能是合理有效的。全身靜脈溶栓治療相較于IAT,對技術難度、治療場所等要求低,能使患者更快接受治療且更易推廣。但由于溶栓藥物到達全身循環,其安全性仍未明確證實。IAT作為最有前景的治療方式,在唯一的隨機對照研究EAGLE中并不推薦,但其在部分回顧性研究中療效得以證實,仍需進一步研究其有效性和安全性。在保證患者安全性前提下,可試行多種治療方式相結合的策略,以期獲得更好的預后效果。BRAO與CRAO的治療基本相似,由于其視力預后相對較好,目前多數學者仍傾向于保守治療。急性視網膜動脈缺血事件發生后,發現相關危險因素、預防繼發心腦血管事件和眼部并發癥的二級預防措施對于改善患者預后十分重要。因此眼科醫生在診治急性視網膜動脈缺血患者時,需注重患者的全身狀況,與他科醫生協同查明病因,啟動適當的二級預防策略,控制可控的危險因素。對于急性視網膜動脈缺血事件,下一步的研究方向是具體發病機制及有效治療手段,并積極建立和缺血性腦卒中相似的識別、分診和管理系統。