動脈內(nèi)溶栓治療視網(wǎng)膜中央動脈阻塞的研究進展

許曉晗,吳 迪,高 淵,張旭鄉(xiāng)

0 引言

視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(central retinal artery occlusion,CRAO)是一種致盲性的眼科急癥,常導致急性無痛性的視力喪失,嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。CRAO可以分為動脈炎性CRAO和非動脈炎性CRAO。由于動脈炎性CRAO僅占所有CRAO病例的4.5%,且與非動脈炎性CRAO的病因及治療方式有很大的區(qū)別,因此本文主要討論非動脈炎性的CRAO。CRAO的保守治療措施有眼球按摩、降低眼壓、使用血管擴張藥物等,但之前的研究顯示,這些保守治療方法均不能達到良好的視力恢復[2]。因此,探索一種安全有效的治療方法以改善CRAO患者的預后是臨床亟待解決的科學問題。視網(wǎng)膜中央動脈(central retinal artery,CRA)是內(nèi)層視網(wǎng)膜的主要供血血管,當栓子阻塞CRA后,視網(wǎng)膜將發(fā)生急性的缺血缺氧,引起視網(wǎng)膜神經(jīng)元的壞死,導致患者的視力喪失。因此,及時實現(xiàn)CRA再通,恢復視網(wǎng)膜血供就顯得尤為重要。美國心臟協(xié)會認為CRAO是一種視網(wǎng)膜動脈急性缺血性卒中的表現(xiàn),因此CRAO又被稱為眼卒中,其治療方法多以腦卒中作為參考[3-4]。隨著越來越多的研究表明介入溶栓治療對急性缺血性腦卒中的預后具有積極作用,一些專家認為動脈內(nèi)溶栓(intra-arterial thrombolysis,IAT)對CRAO可能也有效[5]。IAT是通過微導管將纖維蛋白溶解藥物直接注入眼動脈,從而溶解阻塞CRA的栓子,以達到恢復視網(wǎng)膜血流的目的[6]。從理論上講,IAT對CRAO的血栓溶解應該具有良好的效果。但目前絕大多數(shù)已發(fā)表的相關(guān)研究都是非隨機對照的、回顧性病例系列研究和隊列研究,因此學者們普遍認為IAT是否真正能為CRAO患者帶來益處還不能確定。本文總結(jié)IAT治療CRAO的可行性、有效性及安全性,并分析影響預后的相關(guān)因素,提出未來可能的發(fā)展方向,希望為IAT治療CRAO的進一步臨床應用和研究提供參考。

1 IAT治療CRAO的可行性

視網(wǎng)膜與大腦具有起源及解剖學的相似性。在胚胎發(fā)育過程中,視網(wǎng)膜和大腦均來自間腦延伸出來的視神經(jīng)管,因此視網(wǎng)膜被認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分[7]。此外,視網(wǎng)膜上的神經(jīng)節(jié)細胞具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的典型特征-由胞體、樹突和軸突三部分組成,軸突相互聚集形成了視神經(jīng)[8]。視神經(jīng)又與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所有纖維束類似,被少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的髓鞘覆蓋,并覆蓋在三層腦膜中[9]。在結(jié)構(gòu)上,血-視網(wǎng)膜屏障的內(nèi)層由緊密連接的血管內(nèi)皮細胞組成,外有星形膠質(zhì)細胞和Müller細胞端足環(huán)繞,這與血-腦屏障非常相似[10]。在功能上,兩者均發(fā)揮了選擇通透性和調(diào)節(jié)微環(huán)境的作用,并使大腦和視網(wǎng)膜保持著免疫特權(quán)的重要地位。血-視網(wǎng)膜屏障及血-腦屏障的破壞在CRAO及腦卒中發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。

CRAO具有與腦卒中相似的發(fā)病機制。CRA起源于頸內(nèi)動脈,頸內(nèi)動脈是向大腦供血的四大血管之一,因此CRA應被視為腦血管的一部分[11]。當來自頸動脈、主動脈弓、心臟的栓子或動脈硬化斑塊等栓塞物堵塞CRA時,則會引發(fā)視網(wǎng)膜的急性缺血,導致CRAO的形成,這與急性缺血性腦卒中的病因極為相似[12]。急性CRAO通常會在幾小時內(nèi)引起永久性的視網(wǎng)膜缺血和不可逆的神經(jīng)元死亡,最終導致視覺功能的喪失,表現(xiàn)為單眼視力下降或視野缺損,這與腦組織的缺血損傷機制相似[13]。

根據(jù)視網(wǎng)膜與大腦在結(jié)構(gòu)、功能上的相似性,以及CRAO與急性缺血性腦卒中發(fā)病機制的相似性,我們基本可以推斷:利用IAT溶解CRA中的血栓,以恢復視網(wǎng)膜的血流,從而達到保護視網(wǎng)膜神經(jīng)元的做法從理論上是行得通的。

2 IAT的有效性與安全性

IAT被認為是一種很有前途的治療CRAO的方法[14]。早在1993年,Schumacher等[15]就已經(jīng)報道了IAT在CRAO治療中的益處。近年來,這一結(jié)論得到進一步驗證。Arnold等[16]在一項回顧性病例對照研究中發(fā)現(xiàn),在發(fā)生CRAO的6h內(nèi),接受IAT治療的患者與接受傳統(tǒng)治療的患者相比獲得了更好的視力恢復。有研究報道CRAO患者中,視力自發(fā)改善的發(fā)生率不到15%[14];而在2008年發(fā)表的一篇系統(tǒng)性回顧文章中顯示,在接受IAT治療的158例CRAO患者中,有93%的患者視力得到改善[6]。另一項薈萃分析顯示,接受IAT治療的507例患者中有56%出現(xiàn)了視力改善,而保守治療的296例患者中視力改善率僅有32%,同樣傾向于選擇IAT進行CRAO治療[17]。國內(nèi)的研究也證實了這一結(jié)論[18-20]。

與靜脈內(nèi)溶栓相比,IAT可以顯著減少纖維蛋白溶解藥物的用量,并使其作用在局部,從而降低了出血風險,減少了全身并發(fā)癥的發(fā)生。IAT作為一種有創(chuàng)的介入手術(shù),在治療前應排除相應的手術(shù)禁忌證,如頑固性的高血壓、造影劑過敏、凝血功能障礙、患有急性出血性疾病、近期經(jīng)歷大手術(shù)及嚴重創(chuàng)傷等。但由于其出血風險明顯低于靜脈內(nèi)溶栓,因此對出血風險疾病的限制可以適當放寬。此外,手術(shù)過程中的機械損傷增加了發(fā)生局部血腫、血管痙攣、動脈夾層、動脈粥樣硬化斑塊移位和遠端出血、栓塞的風險[21]。過去的研究顯示,部分患者在接受IAT治療后出現(xiàn)局部穿刺部位血腫、鼻及口腔出血、腦出血、腦梗死及偏癱等不良反應[16-17, 22]。

3 影響IAT預后的因素

與腦卒中類似,IAT并不適用于所有CRAO患者。患者的發(fā)病時間、CRA阻塞的程度、栓子來源和成分以及溶栓后CRA的再通狀態(tài)等都可能影響IAT的效果,也一定程度上導致某些IAT相關(guān)研究出現(xiàn)了陰性結(jié)果。因此,在治療前進行多方面的評估,以判斷不同的CRAO患者是否適合IAT治療是十分必要的。

3.1時間窗在腦卒中的溶栓治療中存在時間窗的概念,是指患者從出現(xiàn)癥狀到接受治療的最佳時間。由于腦組織對缺血的耐受性差,所以腦組織的缺血時間與患者的預后密切相關(guān)。而與腦組織相比,視網(wǎng)膜組織對缺血更為敏感,視網(wǎng)膜缺血持續(xù)的時間是影響CRAO患者視覺結(jié)果最重要的因素[23]。一項恒河猴的動物研究顯示,在CRA阻塞4h后將會出現(xiàn)嚴重且不可逆的視神經(jīng)或視網(wǎng)膜損傷[24]。2021年的一項薈萃分析表明,CRAO患者在癥狀出現(xiàn)后6h內(nèi)接受IAT治療更容易獲得視力改善,這一結(jié)果支持IAT作為CRAO發(fā)病6h內(nèi)的替代治療方案[25]。然而,大多數(shù)接受治療的患者從視力喪失開始到接受治療的時間跨度較長,未能及時有效地實現(xiàn)血流再通可能是預后不佳的原因之一。

目前尚未對IAT治療CRAO的時間窗達成共識,但可以肯定的是越早恢復視網(wǎng)膜的血流,患者視網(wǎng)膜及視功能的損傷將越小。

3.2CRA的阻塞程度及栓子成分CRA的阻塞程度被認為是影響IAT治療后視覺結(jié)果的另一個重要因素[26]。在急性缺血性腦卒中發(fā)生時,側(cè)支循環(huán)在維持缺血半暗帶的血流供應中發(fā)揮著重要作用,良好的側(cè)支循環(huán)與良好的預后相關(guān)[27]。與此不同的是CRA本質(zhì)上是一支終末動脈,側(cè)支循環(huán)的缺乏使得CRAO發(fā)生后視網(wǎng)膜很快就會因急性缺血而發(fā)生神經(jīng)元的壞死[28]。有學者認為在CRA完全阻塞后的15min內(nèi),視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞會迅速發(fā)生死亡,這意味著及時治療血管完全阻塞的CRAO幾乎是不可能的[29]。但在臨床工作中,我們發(fā)現(xiàn)大多患者的CRA并沒有被完全阻塞,這使得視網(wǎng)膜在動脈阻塞后仍舊可以獲得少量血供,從而延遲了神經(jīng)元的死亡,為進行IAT治療贏得時間[30]。Ko等[31]研究44例CRAO患者,并根據(jù)眼底表現(xiàn)及熒光血管造影結(jié)果將其分為了不完全性、次全性和完全性阻塞三組,對各組的預后進行比較,得出了IAT可以幫助次全性CRAO患者改善視力和視網(wǎng)膜動脈再灌注的結(jié)論。而Ahn等[22]研究認為,IAT治療通過早期恢復視網(wǎng)膜的血流灌注,改善了不完全性CRAO患者的視覺結(jié)果。

IAT的治療效果還與阻塞CRA的栓子成分有關(guān)。最常見的栓子為起源于頸動脈、心臟瓣膜或主動脈弓的血小板-纖維蛋白-膽固醇栓子,其次是心房顫動相關(guān)的血栓性栓子,來自心臟瓣膜的鈣化栓子更為少見[4]。纖維溶解藥物是通過溶解栓子中的纖維蛋白從而發(fā)揮作用,其不能溶解栓子中的膽固醇或鈣化物[28]。目前普遍認為由鈣或動脈粥樣硬化斑塊形成造成的CRAO對溶栓效果不佳[12]。因此,在IAT治療前區(qū)分栓子的成分是十分必要的。鈣化的栓子可以通過經(jīng)眼眶超聲檢查識別出來,而其余成分的栓子識別較為困難。此外,面部填充手術(shù)造成的醫(yī)源性栓子因缺少纖維溶解藥物的作用靶點也對IAT治療無效。

3.3缺乏IAT治療后的血管再通率與再通程度的評估在各大臨床中心發(fā)表的文章中,極少有研究對IAT治療后的血管再通率及再通程度進行描述。然而,血管是否實現(xiàn)再通及其再通程度顯著影響著視網(wǎng)膜血流的恢復。在未實現(xiàn)CRA的再通或再通程度低的情況下,即使進行了IAT治療,其預后不良也是顯而易見的。血管再通率除了可能會受到栓子成分及栓塞位置影響外,還可能受到醫(yī)生的手術(shù)水平及藥物劑量的影響。另外,目前IAT治療釋放溶栓藥物的部位為眼動脈的始端,距離栓塞部位還有一定的距離,這可能會影響栓子局部的藥物濃度,從而降低溶栓效果,無法實現(xiàn)血管再通。

4 小結(jié)與展望

由于CRAO患者就診時間多超過IAT溶栓的時間窗,且術(shù)前必要的檢查會進一步增加視網(wǎng)膜缺血的時間,因此早期采取措施保護視網(wǎng)膜的神經(jīng)組織,不僅可以在一定程度上延長時間窗,為溶栓爭取時間,還能使患者獲得更好的功能預后[32]。在腦卒中的研究中,學者們嘗試將IAT治療與神經(jīng)保護策略聯(lián)合應用,并得到了積極的效果。在IAT聯(lián)合常壓高氧治療缺血性腦卒中的研究中,常壓高氧的聯(lián)合應用減少了血-腦屏障相關(guān)結(jié)構(gòu)蛋白的破壞,有效降低了延遲溶栓治療引起的高死亡率、高出血率[33-34]。在CRAO的治療中,某些神經(jīng)保護策略也被認為是有效的。例如,高壓氧已被證明可以在CRAO治療中發(fā)揮神經(jīng)保護作用[35]。由于目前缺少IAT聯(lián)合神經(jīng)保護策略治療CRAO的相關(guān)研究,兩者的聯(lián)合應用是否有效,仍需要進一步基礎和臨床研究確認。此外,在腦卒中的介入治療中,常采用動脈內(nèi)取栓與IAT相結(jié)合的治療方式。研究表明,對于急性缺血性腦卒中的患者,相比單用藥物溶栓,血管內(nèi)取栓術(shù)與IAT聯(lián)合應用可獲得更好的預后[36]。介入治療中常用的微導管直徑為0.6～1.3mm,而CRA的末端直徑僅約160μm,因此以目前的醫(yī)療器械還無法實現(xiàn)CRA內(nèi)的取栓治療,進一步研發(fā)專用器械,將使CRA內(nèi)取栓成為可能[4, 37]。

近年來,隨著IAT在CRAO治療中的應用,其可行性、有效性及安全性得到了一定的證實。研究表明,與保守治療措施相比,IAT改善了患者的視力預后,并減少了全身并發(fā)癥的發(fā)生,但其效果受到溶栓時間窗、血管阻塞程度及栓子成分、治療后血管再通程度等因素的影響。目前,對于IAT治療CRAO的時間窗還沒有形成共識,但可以肯定的是越早實現(xiàn)CRA的再通,患者視網(wǎng)膜及視功能的損傷將越小。及時、準確地診斷CRAO和簡化IAT治療前必要的檢查流程,也許可以使患者獲得更好的預后結(jié)果。未來我們還需要在前瞻性、多中心的隨機對照研究中進一步評估IAT治療的有效性和安全性,探討溶栓時間窗、動脈阻塞程度、血管再通程度等對IAT治療效果的影響,并嘗試將神經(jīng)保護策略與IAT治療聯(lián)合應用,以期獲得更好的視力恢復。