PEG-Asp、L-Asp 治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及對患兒凝血功能的影響

王見濤，杜永光，王璐，戴振霞，李玉霞，張紅梅

（河南大學(xué)淮河醫(yī)院，河南 開封 475000）

兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是最常見的兒童腫瘤性疾病[1]，導(dǎo)致該病發(fā)生的可能因素有遺傳、環(huán)境、感染及免疫缺陷等，但是對每個患兒卻不能確定具體的個體致病原因[2]。目前左旋門冬酰胺酶（L-Asp）在急性淋巴細(xì)胞白血病患兒治療中的作用非常重要[3]，但是其藥性容易使患者出現(xiàn)過敏、凝血功能異常、高氨血癥等臨床不良反應(yīng)[4]。培門冬酶（PEG-Asp）是聚乙二醇與天冬酰胺酶的共價結(jié)合物，臨床上也主要用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病，與左旋門冬酰胺酶比較而言，培門冬酶具有用藥頻率低與過敏反應(yīng)率低等優(yōu)點[5]。但培門冬酶除了這，優(yōu)點之外，其他不良反應(yīng)及不良反應(yīng)率基本與左旋門冬酰胺酶一致[6-7]。基于此，本研究主要探討培門冬酶與左旋門冬酰胺酶對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者凝血功能的影響，現(xiàn)將研究報道如下。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018 年6 月至2021 年6月收治的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒123 例為研究對象，根據(jù)治療方法不同分為PEG-Asp 組(51 例)和L-Asp 組(72 例)。其中PEG-Asp 組男性患兒29例，女性患兒22 例，患兒年齡最大為12 歲，最小為5 歲，平均年齡(7.24±2.57)歲；觀察組男性患兒37 例，女性患兒35 例，患兒年齡最大為12 歲，最小為4 歲，平均年齡(6.56±3.27)歲。本研究中所有患兒均符合《血液診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)》中急性淋巴細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)和國家衛(wèi)生健康委員會《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范（2018 年版）》要點治療標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)6 個月＜患兒年齡＜12 周歲；(2)有明顯肝腎功能不全者；(3)治療后癥狀無緩解者；(4)近期有服用過其他影響凝血功能藥物者；(5) 左旋門冬酰胺酶及培門冬酶藥物過敏者；(6)治療依從性差，不按時服藥者。

1.3 治療方法 L-Asp 組采用VP+L-Asp 方案：VCR(V:長春新堿）每次1.5～2 mg/m2，每周靜注1次，共4 周；Pred(P:潑尼松)每日40～60 mg/m2，連續(xù)口服28 d。L(L-Asp:左旋門冬酰胺酶)每日1 萬單位/平方米，靜注或肌注，連用10 d。(L-Asp:左旋門冬酰胺酶)每日6 000 U/m2，靜注或肌注，連用10天。PEG-Asp 組采用VP+PEG-Asp 方案：VP 用法與上述一樣，(PEG-Asp:培門冬酶)每日2 500 IU/m2，分三個部位肌注，連用22 d。

1.4 檢測方法 抽取所有實驗者用藥前1 d、用藥5 d、用藥10 d、用藥15 d、用藥20 d 各不同時間段空腹外周靜脈血2 mL 加入含枸櫞酸鈉抗凝劑管，立即混勻，采用深圳邁瑞普利生ExC810 全自動凝血分析儀及其配套試劑,檢測凝血功能指標(biāo)：凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)。嚴(yán)格按儀器試劑說明書操作，正常參考范圍在廠家推薦值基礎(chǔ)上建立自己的兒童實驗（驗證值）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0進(jìn)行處理，計量資料用t 檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患兒在性別、平均年齡、初發(fā)時白細(xì)胞數(shù)幾危險因素分層等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般資料對比

2.2 PEG-Asp 組患兒治療前后凝血功能指標(biāo)變化情況 PEG-Asp 組患兒用藥5 d 時APTT 水平明顯比用藥前延長(P＜0.05)，F(xiàn)IB 水平明顯下降(P＜0.05)，到用藥第十d 時APTT 延長到頂峰(P＜0.05)，而FIB水平則降至最低值(P＜0.05)，PT 和TT 水平基本無變化。用藥15 d 時APTT 和FIB 水平在慢慢恢復(fù)(P＜0.05)，但APTT 水平仍高于用藥前，F(xiàn)IB 水平仍低于用藥前(P＜0.05)。用藥20 d 時基本與用藥前在同一個參考值內(nèi)，PT 和TT 水平同樣無變化。見表2。

表2 PEG-Asp 組患兒治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較

2.3 L-Asp 組患兒治療前后凝血功能指標(biāo)變化情況 L-Asp 組患兒用藥5 d 時APTT 水平明顯比用藥前延長(P＜0.05)，F(xiàn)IB 水平明顯下降(P＜0.05)，到用藥第十d 時APTT 延長到頂峰(P＜0.05)，而FIB水平則降至最低值(P＜0.05)，PT 和TT 水平基本無變化。用藥15 d 時APTT 和FIB 水平在慢慢恢復(fù)(P＜0.05)，但APTT 水平仍高于用藥前，F(xiàn)IB 水平仍低于用藥前(P＜0.05)。用藥20 d 時基本與用藥前在同一個參考值內(nèi)，PT 和TT 水平同樣無變化。見表3。

表3 L-Asp 組患兒治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較

2.4 兩組患兒治療后凝血功能改變情況分析 培門冬酶與左旋門冬酰胺酶對急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的凝血功能影響主要在APTT 延長及FIB 下降兩方面，尤其FIB 下降效果顯著，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。PT 延長及TT 延長方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表4。

表4 兩組患兒治療后凝血功能改變情況比較(n,%)

3 討論

門冬酰胺是很多種蛋白質(zhì)體內(nèi)合成所必需的氨基酸[9]，正常細(xì)胞可以從血液中攝取門冬酰胺，也可以通過門冬酰胺合成酶來合成，控制腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成以及殺死腫瘤細(xì)胞可以通過水解細(xì)胞內(nèi)門冬酰胺以及阻斷其來源來進(jìn)行[10]。有研究指出左旋門冬酰胺酶是化療藥物的重要成分之一[11]，在急性淋巴細(xì)胞白血病及細(xì)胞淋巴瘤中被廣泛應(yīng)用，其效果顯著，對患者的生存率有很大的改善。因門冬酰胺酶源自大腸桿菌，存在部分患者因過敏放棄使用，故療效受限，除此之外，L-Asp 半衰期僅約20 h，亦在人體內(nèi)受到降解，故患者需要多次、連續(xù)、頻繁地用藥，故亦出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，嚴(yán)重影響了患者的恢復(fù)及生活質(zhì)量，所以對其安全、合理的使用及對其加深探索意義重大。也有研究指出培門冬酶抗腫瘤療效與左旋門冬酰胺酶不相上下，且能有效減少患者過敏反應(yīng)率，并能有效延長患者半衰期[12-13]。為此，本研究對兩組患者采用相關(guān)藥物治療后的凝血功能指標(biāo)進(jìn)行觀察與分析。

本研究結(jié)果顯示，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在使用培門冬酶后凝血功能指標(biāo)發(fā)生變化(PEGAsp 組)：APTT 延長16 例(31.37%)，PT 延長4 例(7.84%)，F(xiàn)IB 下 降41 例 (80.39%)，TT 延 長3 例(5.88%)。使用左旋門冬酰胺酶后凝血功能指標(biāo)發(fā)生變化(L-Asp 組)：APTT 延長11 例(15.28%)，PT延長1 例(1.39%)，F(xiàn)IB 下降16 例(22.22%)，TT 延長1 例(1.39%)。上述結(jié)果表明，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在使用培門冬酶和左旋門冬酰胺酶后凝血功能發(fā)生明顯變化，主要表現(xiàn)在APTT 延長及FIB 下降，這與大部分研究結(jié)論基本一致[14-15]，究其原因可能在于大多凝血因子為蛋白質(zhì)類分子，因門冬酰胺酶不足以引起蛋白質(zhì)合成、肝細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的功能降低等因素影響，故凝血因子的合成作用降低，纖維蛋白原及其他凝血因子的表達(dá)量下降，出現(xiàn)凝血功能障礙。本研究還觀測到，PEG-Asp組與L-Asp 組用藥各時段凝血功能指標(biāo)變化情況基本一致，在用藥第5 d 后出現(xiàn)APTT 延長及FIB下降，到用藥第10 d 時APTT 延長達(dá)到峰值，F(xiàn)IB下降達(dá)最低點，用藥15 d 時開始慢慢恢復(fù)，直至用藥20 d 則回到正常均值范圍，全程PT 和TT 延長均無明顯變化且一直處于正常均值范圍內(nèi)。上述結(jié)果表明，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在使用培門冬酶和左旋門冬酰胺酶后凝血功能變化出現(xiàn)時間早且時間長，需長期監(jiān)測，PT 與TT 延長無變化表明培門冬酶和左旋門冬酰胺酶對不同的凝血因子的影響并不相同，上述結(jié)果與王西閣等的研究報道一致[16]。

綜上所述，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在使用培門冬酶和左旋門冬酰胺酶治療后凝血功能變化明顯，凝血功能指標(biāo)異常主要表現(xiàn)在APTT 延長及FIB 水平下降，對不同的凝血因子影響并不相同。