60 例風濕免疫性疾病合并血小板減少的臨床分析

季蓉 石國勛

風濕免疫性疾病包括系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕性關節炎等, 其發病機制復雜, 涉及自身抗體介導的炎癥反應、細胞凋亡、細胞因子作用、血管生成及氧化應激等多個方面。風濕免疫性疾病與免疫系統功能異常有關, 患者血小板減少為風濕免疫性疾病的常見合并癥之一, 包括特發性與繼發性兩種類型。風濕免疫性疾病合并血小板減少是繼發的合并癥,目前對風濕免疫性疾病合并血小板減少尚無統一定論,多數學者認為其發生機制為免疫炎癥反應導致凝血功能障礙。受風濕免疫性疾病類型的影響, 從血小板減少的發生率和出血狀況來看, 患者臨床表現及治療情況有極大不同［1］。因此, 對此類疾病應采取針對性措施進行處理。本研究對本院2019 年1 月～2022 年12 月門診及住院部收治的60 例風濕免疫性疾病合并血小板減少的患者進行臨床分析, 具體內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2019 年1 月～2022 年12 月門診及住院部收治的60 例風濕免疫性疾病合并血小板減少患者的臨床資料進行分析, 其中系統性紅斑狼瘡25 例, 干燥綜合征20 例, 混合型結締組織病7 例, 類風濕性關節炎5 例, 系統性血管炎3 例。

1.2 方法 對20 例患者給予常規激素治療, 如給予0.5～1.0 mg/(kg·d)潑尼松聯合400 mg/d 羥氯喹；對25 例輕中度患者給予激素聯合羥氯喹治療效果不佳時, 加用0.5～1.0 mg/(kg·d)環孢素A 控制病情；對15 例重度血小板減小患者給予羥氯喹、甲基潑尼松龍聯合3～5 d 的0.4 g/(kg·d)免疫球蛋白沖擊治療。

1.3 觀察指標 分析60 例風濕免疫性疾病合并血小板減少患者的臨床特點, 比較治療前后血小板計數、肝腎功能指標, 統計不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 風濕免疫性疾病合并血小板減少患者的臨床特點 在各種風濕免疫性疾病中, 系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征合并血小板減少者最為常見, 分別占41.7%、33.3%, 一般表現為皮膚、黏膜、口腔及眼部出血。本癥并不以合并血小板特異性自身抗體為特征, 骨髓活檢較少提示血小板產板不良。見表1。

2.2 風濕免疫性疾病合并血小板減少患者的血小板計數、肝腎功能指標及不良反應發生情況 激素+羥氯喹、激素+羥氯喹+免疫球蛋白、激素+羥氯喹+環孢素A 治療后患者的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酐水平與治療前比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；激素+羥氯喹治療后患者的血小板計數(59±13)×109/L高于治療前的(46±23)×109/L, 差異有統計學意義(P＜0.05)。激素+羥氯喹+免疫球蛋白治療后患者的血小板計數(67±23)×109/L 高于治療前的(33±21)×109/L,差異有統計學意義(P＜0.01)。激素+羥氯喹+環孢素A 治療后患者的血小板計數(93±33)×109/L 高于治療前的(40±21)×109/L, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。不同治療方法患者在治療過程中均未出現不良反應, 且均未出現肝腎功能損傷。

表1 60 例風濕免疫性疾病合并血小板減少患者的臨床特點(%, ±s)

表1 60 例風濕免疫性疾病合并血小板減少患者的臨床特點(%, ±s)

疾病名稱 占比 血小板計數(×109/L) 出血部位 血小板特異性自身抗體 骨髓活檢系統性紅斑狼瘡 41.7(25/60) 33±15 皮膚、黏膜、口腔 陽性 產板差干燥綜合征 33.3(20/60) 40±21 皮膚、黏膜、眼部 陰性 產板差混合型結締組織病 11.7(7/60) 47±13 皮膚、黏膜 陰性 正常類風濕性關節炎 8.3(5/60) 53±15 皮膚 陰性 正常系統性血管炎 5.0(3/60) 45±25 皮膚、黏膜 陰性 正常

表2 60 例風濕免疫性疾病合并血小板減少患者的血小板計數、肝腎功能指標比較( ±s)

表2 60 例風濕免疫性疾病合并血小板減少患者的血小板計數、肝腎功能指標比較( ±s)

注：與治療前比較, aP＜0.05

激素+羥氯喹+免疫球蛋白(n=15) t P項目 激素+羥氯喹(n=20) t P激素+羥氯喹+環孢素A(n=25) t P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后血小板計數(×109/L) 46±23 59±13a 2.201 0.034 33±21 67±23a 4.228 0.000 40±21 93±33a 6.775 0.000谷丙轉氨酶(U/L) 23±13 29±16 1.302 0.201 35±19 26±8 1.691 0.102 30±13 34±17 0.935 0.355谷草轉氨酶(U/L) 33±14 25±13 1.873 0.069 31±18 28±10 0.564 0.577 32±15 36±13 1.008 0.319肌酐(μmol/L) 74±23 86±33 1.334 0.190 72±22 75±31 0.306 0.762 83±23 91±30 1.058 0.295

3 討論

臨床中血小板減少通常有原發性和繼發性兩大類。原發性血小板減少是由多種原因導致的血液中血小板含量降低, 進而影響患者機體免疫功能。風濕免疫性疾病合并血小板減少是繼發性血小板減少癥之一,該病是由于免疫功能紊亂引起機體對多種細胞因子產生應答反應, 導致體內凝血和纖溶系統發生異常改變所致, 同時伴有全身或局部血管損傷等病理過程［2］。本研究及其他國內外研究均發現, 系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征是最容易發生血小板減少的風濕病類型,且隨著年齡增長發病率逐漸升高, 部分患者表現為血小板顯著減少等臨床癥狀, 并伴有重度出血, 臨床治療難度較大。從發病機理上看, 與特發性血小板減少性紫癜比較, 本癥并不以合并血小板特異性自身抗體為特征, 骨髓活檢較少提示血小板產板不良為主要表現,但產生與結締組織自身抗體介導造血負調控因子相關,其在治療方法和處理后臨床反應等方面都有較大程度的差異。

血小板是骨髓成熟巨核細胞胞漿內剝離出的小塊胞質, 對人體止血功能是極其重要的。當出血時, 其能夠迅速地聚集到血管壁表面而被凝血酶溶解, 以達到止血目的。血小板的生理止血的作用大致可分為2 個進程：①人體受創傷后, 創傷處血小板聚集, 結成柔軟止血栓子。當傷口愈合時, 由于血塊不斷脫落而使之重新凝固成一個新的血栓；②促使血液凝結, 結成硬止血栓子。由于血小板具有很高的粘附能力, 當出血時可被迅速清除, 從而避免組織器官受到嚴重損害。血小板體積小, 是形狀不規則的細胞碎片, 常群居紅細胞間。血小板主要存在于骨髓和外周血, 也可出現于肝、肺等器官或組織內, 但以脾臟最多。正常人血液中血小板計數為(100～300)×109/L, 血小板減少是指人體血液中血小板計數＜100×109/L, 常出現在各種血液型疾病、放化療損傷和藥物相關性血小板減少中, 對人體傷害較大［3］。

血小板減少有很多原因, 以血小板生成減少為主,(非)免疫因素導致血小板破壞加重、血小板分布不正常、血小板丟失等也是其影響因素, 患者個體差異很大, 危害程度亦有一定的區別。目前臨床上對各種類型的血小板減少癥進行大量研究, 但其發病機制仍不明確, 因此治療方法多種多樣, 療效各不相同。因此,在臨床工作中要根據患者具體情況進行判斷, 非免疫性因素導致血小板破壞加重多由紫癜、妊娠、感染、嚴重燒傷及其他原因造成, 因此在臨床上對血小板進行監測時需要結合患者的具體病情選擇合適的指標。免疫因素導致血小板破壞加重主要是由于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、血小板周期性降低、用藥等引起。此外, 在某些疾病中也會出現血小板計數明顯下降, 這可能與自身抗體或其他原因有關。血小板分布的異常多由脾功能亢進、降溫引起。血小板聚集與止血相關,但其在不同疾病中表現不一樣。血小板丟失多由出血、體外灌注及血液透析所致［4］。

血小板減少的臨床表現多種多樣, 常見者有皮膚、牙齦出血, 口腔黏膜出現血皰, 鼻衄, 關節出血、肌肉和深部組織血腫、消化道出血, 經期延長、視網膜出血等。其中血小板減少可引起皮膚出血, 發生紫癜、淤斑等。口腔黏膜出血是一種十分危險的現象, 因為很容易被誤認為牙齒松動或脫落。當血小板減少造成血液凝固不良而引發血栓形成時, 就可能導致急性肺栓塞。除此之外, 血小板減少會給機體帶來更多傷害,如血小板減少可引起患者出現顱內出血的癥狀, 易導致患者死亡［5,6］。本研究中顯示, 患者一般表現為皮膚、黏膜、口腔及眼部出血等, 與國內外研究一致。

對風濕免疫性疾病合并血小板減少的臨床治療中,患者起病時血小板計數偏低, 發生巨核細胞的成熟障礙等, 血小板減少的治療以常規激素為主, 對激素抵抗或依賴的患者可應用細胞毒藥物, 如長春新堿、環磷酰胺、硫唑嘌呤等［7］。對于緊急治療、糖皮質激素不耐受或有禁忌證、妊娠和分娩前的患者推薦應用免疫球蛋白控制血小板減低, 但大劑量丙種球蛋白的療效被證明是短暫和一過性的。如果是因疾病本身引起的血小板減少, 則可以考慮聯合用藥的方式［8］。本文采用常規激素, 與丙種球蛋白和(或)環孢素A 聯合治療,可以提高治療效果, 在治療過程中無不良反應發生。一般情況下, 多數輕度患者血小板減少(30～90)×109/L,可用硫唑嘌呤或環磷酰胺；中度和重度患者血小板明顯低于正常值, 需要進行輸血干預。嚴重血小板減少(＜2×109/L)患者以免疫抑制劑的應用為基礎, 可考慮甲基潑尼松龍沖擊治療, 還可以加用丙種球蛋白采用靜脈輸注的方法用藥。對嚴重出血情況進行及時搶救和處理, 可以降低合并癥發生率。研究表明, 加用0.5～1.0 mg/(kg·d)環孢素A 能有效提高止血效果, 使患者血小板計數增加。經研究發現, 環孢素A 主要一直輔助T 細胞(Th)細胞的增殖和分化, 間接調節B 淋巴細胞的活性。此外, 環孢菌素還可抑制Th1 細胞產生和釋放白細胞介素-2(IL-2), 降低IL-2 細胞的反應性, 進一步影響B 淋巴細胞的分化［9-12］。

本研究結果顯示：①常規免疫抑制劑的應用對患者病情控制程度較差, 從而影響了臨床效果。而在這一探索中, 對血小板嚴重減少的患者采取甲基潑尼龍聯合免疫球蛋白沖擊治療, 獲得了一定的臨床療效；②采用激素藥物治療風濕免疫性疾病合并血小板減少,如應用后臨床療效欠佳, 則需要再次與環磷酰胺、環孢素A 等免疫抑制劑聯合應用；③環孢素A 通過直接或間接的方式抑制B 淋巴細胞的活性, 減少血小板的破壞, 增加血小板計數, 在臨床上發揮有效止血作用；且本藥可與親環蛋白形成復合物, 進一步抑制細胞因子IL-2 的產生, 充分發揮其免疫調節作用［13-15］。經過本研究得出結論：風濕免疫性疾病合并血小板減少與自身免疫系統有著密切關聯, 因此對此類病癥可采取聯合用藥方式治療, 但在治療期應引起重視, 并且要選擇合理的藥物劑量, 使患者的血小板計數恢復到常規水平, 是治療的基本目的, 避免過度治療［16-18］。

綜上所述, 風濕免疫性疾病合并血小板減少患者中發病率最高為系統性紅斑狼瘡及干燥綜合征, 在風濕免疫性疾病合并血小板減少的臨床治療中需根據血小板減少程度, 結合患者對藥物的反應情況及時調整藥物的使用, 從而達到減輕患者的出血程度, 促進患者血小板水平的提高。在選擇治療方案時應關注其異常指標, 開展精準的針對性治療, 才能取得更好的療效。