利拉魯肽治療糖尿病腎病的療效分析

張旭紅

糖尿病腎病是糖尿病患者中十分高發的一種微血管并發癥, 也是引起慢性腎臟疾病的主要病因之一, 嚴重威脅患者生命安全［1］。糖尿病腎病的發病機制較為復雜, 診斷該病的主要特征是患者合并長時間的持續性蛋白尿及腎小球濾過率明顯降低。相關統計資料顯示, 約33%的糖尿病腎病患者需接受腎臟替代治療,甚至部分患者進展到終末期腎病后會突發心血管事件而死亡［2］?，F階段, 臨床糖尿病腎病的治療除了使用常規降糖、降脂、降血壓等藥物外, 依然缺乏十分有效的治療方式, 因此, 探索新的有效的用藥方案迫在眉睫。相關研究指出, 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑有保護腎臟的效果, 且不依賴患者血糖水平, 在糖尿病腎病早期使用GLP-1 受體激動劑對于預防蛋白尿具有重要作用, 并有助于延緩患者腎小球濾過率下降［3,4］。本研究旨在觀察利拉魯肽治療糖尿病腎病的療效, 報告如下。

1 資料與方法

1.1 一 般 資 料 納 入2020 年12 月～2021 年12 月本院收治的78 例糖尿病腎病患者, 隨機分為對照組和研究組, 各39 例。對照組男女比為21∶18；年齡49～72 歲, 平均年齡(58.73±6.42)歲；病程3～11 年,平均病程(6.17±1.61)年；體質量指數23～32 kg/m2, 平均體質量指數(27.83±1.61)kg/m2。研究組男女比為22∶17；年齡50～71 歲, 平均年齡(59.02±6.37)歲；病程3～10 年, 平均病程(6.22±1.58)年；體質量指數22～32 kg/m2, 平均體質量指數(27.61±1.87)kg/m2。兩組一般資料對比差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：年齡＞18 歲；重要臟器無嚴重并發癥；近期無外科手術史；無甲狀腺、胰腺組織疾病；意識清晰；對本研究知情同意；本研究經醫院倫理委員會批準。排除標準：繼發性糖尿??；正在接受透析治療者；重度糖尿病腎?。缓喜⒓谞钕俟δ芸哼M癥(甲亢)、急性胰腺炎等疾??；孕產婦；合并嚴重腎功能損傷等其他腎臟疾?。粚Ρ狙芯克幬镞^敏。

1.3 方法 對照組采用常規對癥治療, 主要包括口服二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司, 國藥準字H20023371, 規格：0.85 g×10 片×2 板/盒)、阿卡波糖片(拜耳醫藥保健有限公司, 國藥準字H20010716,規格：0.1 g×15 片×2 板/盒)降糖以及胰島素［諾和諾德(中國)制藥有限公司, 國藥準字J20171096, 規格：3 ml∶300 U×1 支/盒］皮下注射等。其中二甲雙胍片的用法用量：口服, 初始劑量0.5 g/次, 2 次/d,隨餐服用, 調整劑量為每周增加0.5 g, 最高劑量至2 g/d, 分2 次服用；阿卡波糖片的用法用量：口服, 初始劑量為50 mg/次, 3 次/d, 隨餐服用, 調整劑量為0.1 g/次, 3 次/d；胰島素用法用量：皮下注射, 初始劑量結合FPG 確定, 目標值為5.6 mmol/L, 每超過1 mmol/L 追加2 U, 1 次/d, 間隔3 d 對用藥劑量調整一次, 直至維持在目標值以內；在藥物治療的基礎上囑患者低鹽飲食。研究組在對照組基礎上應用利拉魯肽［諾和諾德(中國)制藥有限公司, 國藥準字J20160037,規格：3 ml∶18 mg/支］皮下注射治療, 初始劑量為0.6 mg/d, 1 周后將用藥劑量增加至1.2 mg/d。若患者應用磺酰脲類藥物, 為防止出現低血糖可將該藥物劑量減半。兩組均治療10 周。研究過程中對患者可能出現的視物模糊、惡心嘔吐等不良反應嚴密監測, 避免出現甲狀腺及胰腺損傷。

1.4 觀察指標 比較兩組腎功能指標(UAER、24 h Upro、Scr)、血糖指標(FPG、2 h PG、HbA1c、FIns)、炎性因子指標(IL-6、TNF-α、TGF-β1、內皮素)。

1.5 統計學方法 采用SPSS21.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腎功能指標比較 治療前, 兩組的UAER、24 h Upro、Scr 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后, 研究組的UAER、24 h Upro、Scr 水平均明顯低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組血糖指標比較 治療前, 兩組的FPG、2 h PG、HbA1c、FIns 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后, 研究組的FPG、2 h PG、HbA1c、FIns 水平均明顯低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組腎功能指標比較( ±s)

表1 兩組腎功能指標比較( ±s)

注：與對照組治療后比較, aP＜0.05

組別 例數 UAER(μg/min) 24 h Upro(g/d) Scr(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 39 131.28±25.08 64.16±20.05a 3.82±1.36 0.94±0.78a 90.83±10.52 76.58±11.84a對照組 39 131.14±25.37 79.23±22.25 3.58±1.34 1.67±1.01 90.72±10.58 85.52±10.41 t 0.025 3.142 0.785 3.572 0.046 3.541 P 0.981 0.002 0.435 0.001 0.963 0.001

表2 兩組血糖指標比較( ±s)

表2 兩組血糖指標比較( ±s)

注：與對照組治療后比較, aP＜0.05

組別 例數 FPG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L) HbA1c(%) FIns(mIU/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 39 7.07±1.04 5.38±1.01a 12.04±2.02 7.03±1.47a 9.87±1.52 6.43±0.81a 10.13±2.48 7.09±1.07a對照組 39 7.05±1.06 6.37±1.02 12.06±2.05 8.58±1.94 10.01±1.73 7.76±0.68 10.15±2.36 8.66±1.46 t 0.084 4.307 0.043 3.977 0.380 7.854 0.036 5.417 P 0.933 0.000 0.966 0.000 0.705 0.000 0.971 0.000

2.3 兩組炎性因子指標比較 對照組治療前的IL-6、TNF-α、TGF-β1、 內 皮 素 水 平 分 別 為(36.58±5.84)ng/L、(49.73±12.28)ng/L、(145.14±43.52)μg/L、(113.72±13.81)ng/L, 研究組治療前的IL-6、TNF-α、TGF-β1、內皮素水平分別為(35.68±6.47)ng/L、(49.72±10.46)ng/L、(146.03±42.27)μg/L、(114.07±12.19)ng/L,兩組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；對照組治療后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、內皮素水平分別為(29.36±4.32)ng/L、(28.18±8.54)ng/L、(137.86±33.52)μg/L、(92.39±11.46)ng/L, 研究組治療后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、內皮素水平分別為(23.78±2.96)ng/L、(19.62±4.03)ng/L、(113.08±31.06)μg/L、(72.48±9.57)ng/L；研究組治療后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、內皮素水平均明顯低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

糖尿病已經成為困擾人類健康的難題和一大負擔,而糖尿病腎病則是糖尿病患者中最為高發的一種并發癥, 同時糖尿病腎病也是引起終末期腎病的重要原因［5］。糖尿病腎病是在高血糖狀態下引起血流動力學異常、代謝紊亂以及蛋白質非酶糖化, 隨之導致局部炎癥、氧化應激損傷、蛋白激酶與腎素-血管緊張素系統相互作用而發病［6,7］。因此, 臨床治療需著重改善患者血糖水平, 進一步促使炎癥反應減輕, 改善患者胰島功能?，F階段, 糖尿病腎病一般采用皮下注射胰島素以及口服降糖類藥物治療, 可改善患者血糖水平, 但難以扭轉腎功能損傷狀況［8］。因此, 近年來臨床研究探索了更多的糖尿病腎臟損傷治療手段, 以期達到延緩向終末期腎病發展的目的。

本 研 究 中, 治 療 后, 研 究 組 的UAER、24 h Upro、Scr 水平均明顯低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。提示利拉魯肽對糖尿病腎病患者的腎功能具有良好的改善效果。利拉魯肽是一種GLP-1 類似物, 能夠促使患者抗氧化酶活性提升。相關研究指出, 氧自由基產生的炎癥反應、氧化損害及缺血再灌注損傷引起的細胞凋亡增多是發生腎損傷的重要機制,而減少氧化損傷及減輕炎癥反應能夠對腎功能加以保護［9］。利拉魯肽可發揮多重腎保護效果, 其作用機制是GLP-1 受體激動劑能夠通過GLP-1 受體將環磷酸腺苷激活并對腎系膜細胞直接產生作用, 提高抗氧化酶活性, 從而發揮抗炎、抗氧化作用, 改善患者腎功能?，F階段研究認為, 糖尿病的發病機制是先天性免疫系統激活及慢性低級別炎癥, 因此, 炎癥反應是潛在的造成糖尿病患者腎組織損傷的重要因素［10］。相關統計資料顯示, 不管是來自臨床糖尿病腎病患者的試驗研究還是相關動物實驗, 血液循環中所呈現的腎臟免疫細胞浸潤以及炎癥介質水平均有所提升, 同時趨化因子與粘附分子在糖尿病腎病患者中的表達也呈現出上調趨勢［11］。TNF-α 可促使腎臟內皮細胞間粘附分子1(ICAM-1)表達上調, 而ICAM-1 過度表達能夠加速巨噬細胞向腎臟溶入并釋放更多的炎癥細胞因子。而進入腎臟的巨噬細胞會導致TNF-α 進一步釋放, 從而形成惡性循環。TNF-α 所誘導的腎臟炎癥反應基本出現在糖尿病發生并發癥時, 2 型糖尿病患者尿及血清中TNF-α 水平會隨尿蛋白含量的提升而明顯升高, 也就是糖尿病腎損害的出現伴有TNF-α上調［12］。由此可見, 糖尿病誘導TNF-α 水平升高,TNF-α 通過將ICAM-1 水平上調, 吸引炎癥細胞遷移滲透至腎臟組織, 導致腎臟內炎癥反應進一步加劇,對內皮細胞完整性產生破壞, 而內皮細胞損傷又會導致釋放更多的IL-6、TGF-β1等炎癥因子, 促使腎組織損傷日益加劇。本研究中, 治療后, 研究組的FPG、2 h PG、HbA1c、FIns 水平均明顯低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)；研究組治療后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、內皮素均明顯低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。說明利拉魯肽對糖尿病腎病患者的血糖及炎性因子水平具有較好改善效果。GLP-1 不僅在患者胰腺、視丘下部等部位存在, 而且在腎臟中也有分布。大多數研究認為GLP-1 保護腎臟的作用機制主要有降低血管緊張素Ⅱ的活性、調節鈉排泄以及抗炎抗氧化效果［13,14］。利拉魯肽可促使蛋白尿癥狀減輕, 有效緩解腎小球過氧化反應及腎小球膜的擴張, 對腎臟還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性加以抑制, 促使腎臟環磷酸腺苷-蛋白激酶A(cAMP-PKA)通路活動提升,在長時間的高血糖情況下, 利拉魯肽便可使NADPH 氧化酶抑制因子通過cAMP-PKA 通路對NADPH 氧化酶活性加以抑制, 降低對患者腎臟造成的氧化應激損傷,最終對腎臟發揮有效的保護作用。有研究指出, 骨橋蛋白、Toll 樣受體4 表達會作用于糖尿病腎病的發生及進展中, 并且對其過度表達加以抑制, 有助于降低腎臟損傷［15-18］。利拉魯肽是一種GLP-1 類似物, 能夠通過對骨橋蛋白、Toll 樣受體4 表達的抑制, 有效緩解由于免疫炎癥反應所引起的腎臟損害, 并且其保護效果與藥物劑量有明顯的正相關性, 同時可促進分泌胰腺葡萄糖, 減少分泌胰高血糖素, 發揮降糖作用［19-21］。

綜上所述, 糖尿病腎病采用利拉魯肽治療可有效改善患者腎功能及血糖水平, 且有助于促使患者炎性因子水平降低, 具有推廣價值。